Olaparib is een veelgebruikt medicijn bij borst- en eierstokkanker. Daarbij is bekend dat het de zogenoemde PARP1- en PARP2-enzymen remt, maar eventuele off-targets zouden voor ongewenste bijwerkingen kunnen zorgen. Om een compleet beeld te krijgen van wat het medicijn nog meer bindt in de cel besloten onderzoekers van de Universiteit Leiden, het NKI en de Radboud Universiteit het medicijn een ‘biotinestaart’ te geven die je later kunt opvissen als het medicijn is gebonden met andere eiwitten of enzymen.

Zoiets werd al wel gedaan: het medicijn geef je dan een alkynstaart, dat je met koperklikchemie vast kunt zetten aan een azide. Het azide hangt dan aan een fluorofoor of biotine waarmee je de vangst kunt aantonen met respectievelijk imaging- of massaspectrometriemethoden. Het nadeel van die koperklikchemie is alleen dat het schadelijk kan zijn voor de cel waarin je het moet gebruiken en dus de potentiële targets kunt verstoren.

Om dat te omzeilen besloten de onderzoekers om van te voren al de biotinestaart aan het medicijn te zetten. Daarnaast voorzagen ze Olaparib van een foto-crosslinker, in dit geval een driering met een N=N-gedeelte. Het medicijn zelf bindt namelijk wel aan targets, maar vaak is dat reversibel. Met de crosslinker kun je – nadat je er uv-licht op schijnt – Olaparib permanent vastzetten aan eventuele targets.

Maar hoe weet je dan zeker dat de targets die je vindt ook echt gekoppeld zijn vanwege Olaparib en niet door de biotinestaart? Ook daar heeft het team aan gedacht: neem simpelweg alleen de biotinestaart zonder het medicijn eraan en streep die signalen weg tegen de signalen van Olaparib. Op die manier vonden de onderzoekers dat Olaparib meer bindt dan alleen PARP1 en PARP2, waaronder de kinases CDK8 en CDK19.

Ze hopen dat deze methode een tool kan zijn die helpt bij het verlagen van off-targets van nieuwe medicijnen.

Van der Heijden, F.L.A.M. et al. (2025) ChemBioChem e202400882, DOI: 10.1002/cbic.202400882