Leukemie, bloedkanker, kent verschillende subtypen. Een daarvan is chronische myeloïde leukemie (CML) waarbij het beenmerg wordt aangetast wat leidt tot overmatige productie van witte bloedcellen. De meest gebruikte therapie is imatinib, een tyrosine kinase inhibitor, maar die werkt niet in alle CML-patiënten even goed doordat bij sommigen snel resistentie optreedt.  

Over de relatie tussen genetische kenmerken van de patiënt en de therapierespons is nog weinig bekend, maar Mengge Yu, Giselle Sek Suan Nah en collega’s van Duke-NUS Medical School in Singapore komen nu in het tijdschrift Leukemia met een verklaring voor een deel van de CML-patiënten. Het draait hier om een genetische variatie (polymorfisme) in het gen dat codeert voor het eiwit BIM: BCL-2 interacting death mediator. BIM is betrokken bij de regulatie van celdood en speelt daarmee een cruciale rol in het verwijderen van beschadigde of ongewenste cellen. Veel antikanker-therapieën activeren BIM om het elimineren van tumorcellen te bevorderen.  

Het Duke-NUS team is het nu gelukt om een gehumaniseerd CML-muismodel te maken dat ook de genetische BIM-variaties bevat. In deze muizen zagen ze dat BIM niet langer meewerkt om tumorcellen te doden, maar ze juist hiertegen beschermt. Met als gevolg dat de tumorcellen langer overleven en dus meer ruimte krijgen voor groei en verspreiding. Tegelijkertijd werd duidelijk dat de tumorcellen met de BIM-variatie voor hun overleving sterk afhankelijk zijn van het eiwit MCL-1. Combinatietherapie van imatinib en een MCL-1 blokker zorgde in celstudies voor een effectieve aanpak van de tumorcellen. 

Volgens het Duke-NUS team laat dit zien dat genetisch profileren essentieel is om zo snel mogelijk de juiste behandelmethode te selecteren. De hier onderzochte BIM-polymorfismen komen bijvoorbeeld relatief veel voor bij Oost-Aziatische populaties, waaronder Chinezen, Japanners en Koreanen. Van deze groepen heeft 12-15% een BIM-variant en dat resulteert in grotere kans op resistentie tegen imatinib, met als gevolg aggressievere groei van kankercellen en slechtere prognoses.  

Door hier meteen rekening mee te houden kan kostbare tijd worden gewonnen in het behandeltraject. En dat geldt volgens de onderzoekers niet alleen voor de behandeling van CML. Ook bij sommige vormen van longkanker draait de behandeling om het activeren van BIM en wellicht spelen daar dezelfde mechanismen een rol bij het optreden van therapieresistentie. Dat kan ook voor andere groepen patiënten de mogelijkheden voor precisietherapie verruimen. 

Mengge Yu, Giselle Sek Suan Nah, et al., The BIM deletion polymorphism potentiates the survival of leukemia stem and progenitor cells and impairs response to targeted therapies, Leukemia (2024), doi:10.1038/s41375-024-02418-0