Organische chemici zoeken voortdurend naar verbeteringen op C-C-koppelingsreacties, vanwege het fundamentele karakter van de koolstof-koolstofverbinding binnen de chemie. Specifiek zijn koppelingsreacties tussen een koolstofatoom met een dubbele binding [C(sp²)] en enkele bindingen [C(sp³)] steeds belangrijker geworden omdat dit bindingstype veel voorkomt in bijvoorbeeld farmaceutische producten.

Om deze C(sp²)-C(sp³)-bindingen fotokatalytisch te maken, kun je een combinatie van iridiumkatalysator, nikkelkatalysator en blauw licht gebruiken, wat prima werkt. ‘Maar iridium is wel vijf keer zo duur als platina of palladium, en je kunt terechte vragen stellen bij de winning en raffinage als het over milieu en ethiek gaat’, zegt Benjamin Martin, Continuous Manufacturing Network Leader bij Novartis. Om aan deze zorgen tegemoet te komen, werkten Martin en collega’s van Novartis samen met de onderzoeksgroep van Timothy Noël van de Universiteit van Amsterdam om een relatief onderbelichte fotokatalysator te onderzoeken die iridium zou kunnen vervangen: grafietkoolstofnitride (gCN).

Groenere chemie

De samenwerking tussen hen begon in 2022, herinnert Martin zich. ‘In Europa zijn er niet veel mensen van Tims niveau die aan fotokatalyse doen en een diepgaand begrip hebben van de chemisch-technische aspecten die eraan ten grondslag liggen.’ Eerder had Noël een postdoc gedaan bij MIT, waar Novartis een tien jaar durend programma sponsorde om flowchemie te onderzoeken. ‘Zo heb ik zijn naam leren kennen.’ Zoals veel bedrijven neigt Novartis steeds meer naar groenere chemie, waarin katalyse een grote rol speelt. ‘Fotokatalyse kan een bijzonder milde methode zijn, omdat je op een toegankelijke manier single-electron katalyse kunt onderzoeken’, legt Martin uit. ‘Dat is iets wat we als bedrijf willen toepassen op chemische ontwikkeling en uiteindelijk ook op productie.’

Omdat een groot, gefocust bedrijf als Novartis niet zomaar grootschalig fundamenteel trial-en-erroronderzoek kan doen naar een nieuwe methodologie, zocht Martin contact met een academische partner. ‘We vonden het idee om met grafietkoolstofnitride te werken in de literatuur’, zegt Martin. ‘Het leek me behoorlijk ambitieus, maar als het zou werken, zouden we er op een duurzame manier krachtige chemie mee kunnen bedrijven. Tim had al ander werk gepubliceerd over grafietnitriden, dus het was een perfect huwelijk tussen één partner met de behoefte en één partner met de juiste onderzoeksschaal.’

Overvloed

De onderzoekers begonnen met het zoeken naar de optimale omstandigheden voor de koppeling van een arylhalogenide en een alifatisch carbonzuur met gCN en nikkelkatalysatoren. Het team moest voorkomen dat er esters zouden vormen door concurrerende C-O-bindingen, het natuurlijke resultaat van een onvolledig verlies van koolstofdioxide tijdens de gewenste reactie. ‘Hoewel het allemaal soepel lijkt te gaan in de publicatie, was het geen gemakkelijke start’, zegt Martin. ‘Er waren drie of vier maanden waarin weinig vooruitgang werd geboekt, tot het team eindelijk een doorbraak bereikte, waardoor ze een hele reeks substraten konden onderzoeken. Het gaf een overvloed aan mogelijkheden.’

‘Het leuke is dat we Tims methodologie direct kunnen implementeren in onze eigen projecten’, vervolgt Martin. ‘We doen al aan fotochemie op grote schaal, en deze nieuwe technieken zullen daar zeker van toepassing zijn, maar het zal natuurlijk nog wel even duren voordat het in de productiefase terechtkomt.’

De onderzoekers keken ook naar de impact van deze nieuwe methodologie op het milieu. Martin: ‘Bij Novartis beoordelen we groene chemie aan de hand van de totale kooldioxide-uitstoot, TCR noemen we dat. Sommige ideeën klinken in eerste instantie groen, maar blijken dat niet te zijn. Daarom wilden we de impact van onze nieuwe gCN-methode kwantificeren en vergelijken met de eerdere iridiummethode.’

Wat betreft oplosmiddelen en reagentia zijn de TCR’s zeer vergelijkbaar, maar als je kijkt naar de impact van de fotokatalysator, dan is dat 491 kgCO₂eq/kg voor iridium en slechts 1 kgCO₂eq/kg voor gCN. ‘Daarbij halveren we de totale voetafdruk door alleen de katalysator te vervangen. Het zijn dus geen loze woorden, maar echte, kwantificeerbare verbeteringen. Al deze bevindingen moedigen ons sterk aan om onze samenwerking met de Noël-groep voort te zetten.’

Lukas, F. et al. (2024) Ang. Chem. Int. Ed. e202405902, DOI: 10.1002/anie.202405902