Vrijwel alle biomoleculen (van suikers tot aminozuren) zijn chiraal en veel medicijnen werken doordat ze op chiraliteit inspelen. Maar om zulke chirale moleculen te maken heb je ook weer chirale moleculen of katalysatoren nodig. ‘In het geval van metaalkatalyse gebruik je daarvoor metaalcomplexen waaraan dan een chiraal ligand hangt’, zegt Koop Lammertsma, emeritus hoogleraar aan de Vrije Universiteit Amsterdam en de Universiteit van Johannesburg. ‘Maar dat is eigenlijk gek: het metaal zelf is in zo’n complex vaak al chiraal; het is dus wat dubbelop om daar dan ook nog een chiraal substituent aan te hangen. Daarnaast zijn zulke liganden vaak duur of moeilijk te synthetiseren.’

Racemisatie

Toch doen onderzoekers dat niet voor niks, legt Lammertsma uit. Complexen waarbij het metaal zelf chiraal is (chiraal-op-metaal) zijn namelijk niet stabiel. ‘Complexen met vijf of zes substituenten of liganden kunnen twisten en draaien. Vooral hexa-gecoördineerde complexen veranderen daardoor in hun spiegelbeeldisomeer.’ Wanneer je met het ene spiegelbeeldisomeer begint, maar een deel draait naar het andere spiegelbeeldisomeer, dan spreek je van racemisatie. Lammertsma keek samen met George Dhimba en Alfred Muller van de Universiteit van Johannesburg naar de oorzaak van die racemisatie en wat je kunt doen om het te stoppen. ‘Met deze paper wilden we meer inzicht krijgen in hoe die processen werken. Als je weet hoe het werkt, geef je iemand ook de kans om er wat mee te doen.’

Twists

Heb je zes losse liganden rondom een metaal, dan hebben ze – afhankelijk van de grootte – veel te veel vrijheid en verschuiven ze van plek. Om die twists en draaiingen te bestuderen, moet je de vrijheid dus wat beperken en dat doe je door chelaat-liganden te gebruiken. Een chelaat is één molecuul dat op twee plekken aan het metaal kan coördineren. Daarmee perk je de bewegingsvrijheid dus behoorlijk in. Dit gegeven gebruikten Lammertsma en collega’s in combinatie met DFT-berekeningen om te bepalen wat de verschillende twists zijn en hoeveel energie die kosten.

Ze simuleerden een hexa-gecoördineerd molybdeencomplex met twee asymmetrische chelaten en twee dubbel-gebonden zuurstofatomen [(MoO₂(acnac)₂, acnac = β-ketoiminaat]. Het complex kan op een aantal manieren draaien, namelijk met Bailar-, Ray-Dutt-, Conte-Hippler- of Dhimba-Muller-Lammertsma-twists. Die laatste twee hebben de drie onderzoekers recent ontdekt en blijken een cruciale rol te spelen in de racemisatie. Dat zijn namelijk de twists die de minste energie kosten als je van het ene spiegelbeeldisomeer naar het andere wil gaan. Om het overzicht te bewaren hebben ze alle verschillende racemisatiepaden samengevat.

Boost

Maar wat kun je hier nu concreet mee? Met deze berekeningen kun je achterhalen hoe een complex van het ene enantiomeer naar het andere gaat. Als je dat weet, kun je je liganden zo aanpassen dat die twists niet meer mogelijk zijn, zodat je complex stabiel in het juiste enantiomeer blijft zitten, laten de onderzoekers ook zien in hun paper. Lammertsma: ‘Dit kan een boost geven aan chiraal-op-metaalkatalyse, daar ben ik echt van overtuigd. Deze theoretische berekeningen maken het mogelijk om structureel te herkennen hoe racemisatie in je complex werkt. Zo kunnen we weg bewegen van complexe, dure en milieuonvriendelijke liganden.’

Lammertsma hoopt dat deze paper veel tractie krijgt, zodat anderen hiervan kunnen profiteren. ‘Negen jaar na mijn pensionering heb ik met dit team deze paper gepubliceerd en toch is dit het mooiste artikel van mijn carrière. Als dit opgepakt wordt, maakt het goede kans om meer impact te krijgen dan al mijn vorige werk.’

Dhimba, G., Muller. A en Lammertsma, K. (2023) Chem Eur J e202302516, DOI: 10.1002/chem.202302516