Artemisinine, vooral bekend als antimalariamiddel, heeft wellicht nog heel andere therapeutische toepassingen. Chinese onderzoekers beschrijven in Science hoe een artemisinine-derivaat de overvloedige aanmaak van ‘mannelijke’ hormonen, het voornaamste symptoom bij vrouwen met polycysteus ovarium syndroom, remt.
Zo´n 10 tot 13 procent van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd kampt met polycysteus ovarium syndroom (PCOS), een hormonale stoornis waarbij overmatige vorming van blaasjes of cysten in de eierstokken de eisprong belemmert en zo leidt tot verminderde vruchtbaarheid. Vrouwen met PCOS hebben te weinig follikel stimulerend hormoon (FSH), terwijl de waarden van het luteïniserend hormoon (LH) en testosteron te hoog zijn. Door deze hormonale disbalans gaat de aandoening ook samen met een verstoorde stofwisseling, abnormale en overvloedige haargroei op het lichaam en gezicht en een hoger risico op het ontwikkelen van diabetes type 2.
Ondanks de hoge prevalentie is er nog geen genezende behandeling voor deze aandoening, maar wellicht komt daar nu verandering in. Chinese onderzoekers beschrijven in Science op 13 juni jl. de therapeutische potentie van artemether (ATM), een derivaat van het antimalariamiddel artemisinine, om de aanmaak van testosteron in de eierstokken te beïnvloeden. Dat gaat via een indirecte route. ATM stimuleert de afbraak van het enzym CYP11A1 (cytochrome P450 family 11 subfamily A member 1) dat de omzetting van cholesterol naar pregnenolone katalyseert en dat is de eerste stap in de biosynthese van testosteron.
Androgene hormonen
Vrouwen met PCOS hebben sterk verhoogde waardes van dit enzym, net als van andere belangrijke enzymen die betrokken zijn bij de aanmaak van androgene, ‘mannelijke’, hormonen. Specifiek grijpt ATM aan op lon peptidase 1 (LONP1), een ATP-afhankelijk serineprotease dat peptidebindingen hydrolyseert om verkeerd gevouwen of geoxideerde eiwitten af te breken in de mitochondriën. Het artemisinine-derivaat stimuleert door deze binding de interactie tussen CYP11A1 en LONP1, wat de door LONP1-gekatalyseerde afbraak van het CYP11A1 eiwit teweegbrengt. Minder CYP11A1 betekent een afnemende productie van mannelijke hormonen in de eierstokken.
Overigens leidde ook een geïnduceerde hogere productie van LONP1 tot lagere niveaus aan mannelijke hormonen. Omgekeerd bleek dat zodra de onderzoekers de androgeenproductie weer opschroefden naar waarden zoals in PCOS, de binding tussen LONP1 en CYP11A1 minder werd. De hoeveelheid LONP1 nam af, terwijl die van CYP11A1 weer steeg.
Klinische studie
De remmende werking van ATM bleek afhankelijk van de directe binding aan het proteolytisch domein van LONP1, en bleek bovendien dosis-afhankelijk. De onderzoekers testten ATM als therapie voor PCOS in knaagdiermodellen en in een eerste pilot klinische trial met 19 PCOS-patiënten. Deze groep kreeg gedurende 12 weken dihydroartemisinine, de actieve metaboliet van alle artemisinine-varianten, toegediend. De typische symptomen van PCOS namen af: testeronniveaus werden lager en er waren minder blaasjes in de eierstokken te zien. Bij 12 van de 19 vrouwen normaliseerde bovendien de menstruatiecyclus. Het middel gaf geen bijwerkingen.
‘Hoewel verdere studies nodig zijn om de langetermijneffecten volledig te begrijpen en om de dosering te optimaliseren voor het beste therapeutische resultaat, laat de ontdekking van artemisinines als behandeling voor PCOS niettemin een veelbelovende, nieuwe aanpak zien die het therapeutische veld gaat veranderen’, schrijft Elisabet Stener-Victorin van het Zweedse Karolinska Instituut in een gerelateerd perspective. Verder wijst ze erop dat vervolgonderzoek ook wenselijk is om andere effecten van artemisinines op PCOS-symptomen in beeld te krijgen. Zo gaat PCOS ook gepaard met een afwijkend vetmetabolisme en insuline-gevoeligheden.
Eerder ontdekte hetzelfde team dat artemisinine en de derivaten ATM, artesunate (ATS) en SM934, ook bruin vetweefsel kunnen activeren. Het energieverbruik en de insuline-gevoeligheid van de bruine vetcellen neemt dan toe, waardoor deze stoffen mogelijk bescherming bieden tegen obesitas en stofwisselingsziektes. Maar wat het effect is op het vetweefsel en het glucosemetabolisme van vrouwen met PCOS, moet nog blijken. Bovendien keken onderzoekers alleen naar het effect van ATM op de testosteronsynthese in de eierstokken, terwijl mannelijke hormonen ook in de bijnieren worden geproduceerd.
Nog geen opmerkingen