Al geruime tijd is er veel belangstelling voor de mogelijke therapeutische werking van synthetische en natuurlijke psychedelica, zoals lyserginezuurdiethylamide (LSD) en psilocybine – de actieve stof in paddo’s – bij de behandeling van depressie. Maar het is ook omstreden. Artsen en therapeuten maken zich zorgen over de risico’s van zelf-experimentatie met psychedelica zonder begeleiding en ondersteunende psychotherapie. De therapeutische context is zeer belangrijk, omdat onbegeleid gebruik kan leiden tot de beruchte ‘bad trip’, waarbij gebruikers intense gevoelens van angst en hallucinaties ervaren.  

Inconsistent

Naast de gezondheidsrisico’s van psychedelica zijn natuurlijke producten zoals psilocybine vaak inconsistent. Hierdoor is het lastig om goedkeuring te krijgen van instanties zoals de Food and Drug Administration (FDA) en European Medicines Agency (EMA). Bovendien beoordelen zij de veiligheid en effectiviteit van geneesmiddelen, maar niet de omstandigheden rondom inname. Hoe moeten deze instanties omgaan met een middel dat speciale supervisie, therapie en een bepaalde omgeving vereist voor een veilig effect?   

Er is daarom behoefte aan stoffen met de antidepressieve werking van psychedelica, maar zonder de hallucinogene bijwerkingen. Onderzoek van de Universiteit van Helsinki naar de werkingsmechnismen van LSD en psilocybine biedt aanknopingspunten hiervoor.  

Synaptische plasticiteit 

De onderzoekers lieten in een in vitro experiment in muizen-, ratten- en menselijke cellen zien dat LSD en psilocybine binden aan de TrkB-receptor. Deze receptor bevindt zich in de hersencellen en speelt een cruciale rol bij de groei van zenuwcellen en het veranderen van de sterkte van de verbinding tussen twee zenuwcellen; de zogeheten synaptische plasticiteit.  

Het eiwit BDNF (brain-derived neurotrophic factor) activeert dit proces door te binden aan TrkB en zet zo dimerisatie in gang; twee TkrB-receptoren binden aan elkaar en vormen een functioneel complex. In plakjes muizenhersenen zagen de onderzoekers dat LSD in aanwezigheid van BDNF, de TrkB receptor fosforyleert. Dit wijst op een versterkte dimerisatie. Deze reactie leidt tot een toename in synaptische plasticiteit, wat wordt beschouwd als een essentieel onderdeel van het therapeutische effect van zowel reguliere antidepressiva als psychedelica.  

Opmerkelijk is dat LSD een 1000 keer hogere affiniteit heeft voor de TrkB-receptor dan veelgebruikte antidepressiva, zoals fluoxetine en imipramine. Dat maakt LSD een veelbelovende kandidaat voor verder onderzoek naar de therapeutische toepassing bij depressie en andere stemmingsstoornissen.  

Geen hallucinogene effecten 

De bovenstaande bevindingen staan in lijn met vorig onderzoek. Een belangrijk nieuw resultaat is dat de antidepressieve werking van LSD en psilocybine losstaat van de hallucinogene effecten. Een indicator van hallucinogene effecten bij knaagdieren is een snelle zij-aan-zij hoofdbeweging wat onderzoekers de ‘head-twitch’ respons noemen. Dit gedrag wordt opgewekt door binding aan de serotonine 5-HT2A receptor. LSD en psilocybine activeren zowel de TrkB als 5-HT2A, maar uit onderzoek in levende muizen blijkt nu dat de antidepressieve effecten van deze psychedelica nog steeds aanwezig zijn als 5-HT2A is geblokkeerd.  

Dit suggereert dat, voor zover de ‘head-twitch’ respons een betrouwbare translatie is van hallucinogene effecten bij mensen, de antidepressieve werking alleen afhankelijk is van de activatie van TrkB en niet van 5-HT2A. Deze inzichten openen de deur naar de ontwikkeling van TrkB-activerende stoffen als mogelijke antidepressiva.    

Rafael Moliner, et al., Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB, Nature Neuroscience (2023) [Open Access]