‘De eerste trials met checkpoint-inhibitors werden gedaan bij melanoompatiënten die hooguit een half jaar te leven hadden. Sommigen genazen. En we begrijpen nu eigenlijk nog steeds niet precies waarom’, zegt Daniela Thommen, leider van de groep die zich in het Amsterdamse Antoni van Leeuwenhoek bezighoudt met ontwikkelen van immuuntherapie bij kanker. ‘De therapie activeert T-cellen, die vervolgens de tumorcellen doden. Maar om welke soorten T-cellen gaat het? Waar komen ze precies vandaan? Het vinden van die antwoorden is belangrijk om patiënten te helpen die niet reageren op immuuntherapie, want dat is nog altijd de grote meerderheid.’

Gemiddeld ligt de positieve respons op immuuntherapie, voor alle kankers samengenomen, rond de 15%. Thommen: ‘Bij melanoom zijn de cijfers gunstiger, met gemiddeld zo’n 40% respons. Bij sommige lymfoomtypen ligt het nog hoger, rond de 80 à 90%, maar dat komt door overexpressie van de eiwitten waarop de immuuntherapie aangrijpt. Het zijn de positieve uitzonderingen, want borst-, prostaat-, en alvleeskliertumoren reageren bijvoorbeeld nauwelijks op de behandeling.’

Vingerafdruk

Thommens groep verricht onderzoek langs twee lijnen: welk type en hoeveel afweercellen zijn er nodig voor een effectief verlopende afweerreactie en welke contacten hebben die cellen onderling? De andere onderzoekslijn kijkt naar resistente tumoren: waarom reageert het immuunsysteem van sommige patiënten helemaal niet op de behandeling?

Volgens Thommen heeft de oncologie tumoren van oudsher geclassificeerd en behandeld naar herkomst: in welke celsoort en welk orgaan ligt de oorsprong? Onder meer door onderzoek rond immuuntherapie groeit inmiddels het besef dat het belangrijker is om niet zozeer naar het orgaantype te kijken, maar naar de samenstelling en organisatie van het afweersysteem rond de tumor.

Misschien levert kennis van de immunologische vingerafdruk houvast voor het voorspellen van succes van immuuntherapie. Dat gaat een stap verder dan de oude classificatie van ‘warm’ en ‘koud’: tumoren met veel of juist weinig afweercellen. Thommen: ‘We weten inmiddels dat het verhaal veel complexer is, met verschillen in aantallen en ratio’s tussen verschillende typen afweercellen, zoals T-cellen, B-cellen en macrofagen. Je kunt tumoren uit uiteenlopende organen op basis van die eigenschappen groeperen. Borst- en longtumoren vertonen soms dezelfde immunologische status. We hebben alleen nog onvoldoende kennis van die diversiteit om keuzes te maken bij de behandeling.’

De tumorafweer kan namelijk op veel factoren stranden, zegt Thommen. Van afwezigheid van activerende cellen, via te talrijke afweer-onderdrukkende cellen, tot haperende herkenning en vernietiging van de tumor. ‘Met nieuwe single cell-technieken kunnen we in detail gaan kijken waarom het proces soms niet goed verloopt. Single cell-transcriptomics is wat dat betreft een fantastische technologie om immunologische diversiteit in kaart te brengen, maar analyse van RNA vertelt je niet alles over hoe afweercellen zich echt in een tumor gedragen. Zijn ze echt actief, en kunnen we die activiteit ook stimuleren met een behandeling?’

Kweeksysteem

Thommen heeft daarom een ex-vivo-techniek ontwikkeld, waarmee je stukjes tumor uit een patiënt in het lab kunt kweken, inclusief afweercellen. Het systeem lijkt oppervlakkig op het organoïd-principe. ‘De tumorblokjes die wij onderzoeken, snijden we op een formaat van ongeveer kubieke millimeter, en we behouden daarbij de oorspronkelijke tumor-anatomie’, vertelt Thommen. ‘Het enige nadeel is dat we deze kweek maar 48 uur kunnen laten duren, omdat we bijvoorbeeld geen groeistimulerende cytokines aan het medium toevoegen. Dergelijke stoffen hebben namelijk ook effect op het gedrag van de tumor- en immuuncellen.’

Het kweeksysteem is in principe ook bruikbaar om tumorbiopten van patiënten te testen op het effect van een bepaalde immuuntherapie. ‘Het probleem is nog dat je veel tumormateriaal nodig hebt als je veel verschillende behandelingen wilt uitproberen. Biopten zijn echter heel klein’, merkt Thommen op. ‘We moeten het kweeksysteem eerst verder miniaturiseren, en dat duurt nog wel even.’ Eerder binnen bereik komt het aanwijzen van immunologische biomarkers – zoals een subset van afweercellen, of signaalstoffen die ze uitscheiden – die aangeven of de afweer in een tumor positief gaat reageren op een immuuntherapie. ‘Het ideaal is in ieder geval een snelle test, die eenvoudig is uit te voeren en de patiënt niet te veel tot last is.’

Wie de literatuur rond klinische trials bekijkt, vindt een ongelooflijk aantal publicaties. De pijplijn is gevuld met bijna vijfduizend immuno-oncologische behandelingen. ‘Dat is eigenlijk een enorm probleem, omdat er domweg niet genoeg patiënten zijn voor al die trials’, zegt Thommen. ‘Een behandeling is pas statistisch te valideren bij een bepaald aantal patiënten.’

Volgens Thommen speelt ook mee dat veel farmabedrijven voorrang geven aan stoffen uit hun eigen research. ‘Dat is niet onbegrijpelijk’, zegt ze, ‘maar er is wel behoefte aan een rationelere aanpak, waarbij kandidaatdrugs of combinaties van stoffen eerst worden uitgetest op menselijke tumorfragmenten. Zo kunnen veelbelovende behandelingen worden geselecteerd en voorrang krijgen.’ Een betere voorselectie van patiënten op basis van biomarkers kan ook helpen bij het vinden van subgroepen waarin een nieuw middel werkt, zonder dat je eerst grote groepen tevergeefs hoeft te behandelen.

Interacties

Ook Jo Van Ginderachter, hoogleraar Immunologie en hoofd van het Cellulaire en Moleculaire Immunologie Laboratorium aan de Vrije Universiteit Brussel, zoekt naar verklaringen voor het wisselend succes van immuuntherapie. ‘Hoe kunnen we het percentage patiënten verhogen bij wie de tumor wordt geremd in zijn groei, of zelfs helemaal verdwijnt na immuuntherapie? Dat is wat mij betreft dé onderzoeksvraag voor de immunologie.’

Een van de sleutels zit in het heel precies ingrijpen in de interactie tussen miljoenen immuuncellen in de tumor, zegt Van Ginderachter. Tumoren zitten namelijk vol met immuuncellen; in sommige tumoren nemen macrofagen wel 50% van de massa voor hun rekening, in ‘koude’ tumoren is dat een paar procent.

Dat leger wordt aangestuurd en in toom gehouden door kleinere aantallen regulerende afweercellen. ‘Bij een immuuntherapie met checkpoint-inhibitors worden bijvoorbeeld de aanwezige killercellen geactiveerd, tenzij een overmaat aan immuun-onderdrukkende afweercellen in de tumor daar een rem op zet.’

De toezichthouders van het immuunsysteem vervullen een onmisbare rol: ze remmen de afweer af, waardoor lichaamseigen cellen ongemoeid worden gelaten en geen auto-immuunziekten ontstaan. Maar juist in een tumor moet die rem eraf om te zorgen dat kwaadaardige cellen wél worden opgeruimd. ‘Stel dat je regulerende T-cellen kunt uitschakelen in een kankerpatiënt’, zegt Van Ginderachter. ‘Dan zie een effect op de tumor, maar krijgt de patiënt vreselijke bijwerkingen van een overactief immuunsysteem. Je wilt dus eigenlijk alleen de regulerende T-cellen in de tumor aanpakken, maar niet daarbuiten.’

Combinatietherapie

De Vlaamse hoogleraar zoekt daarom naar biomarkers die dat onderscheid kunnen maken: eigenschappen waarin regulerende T-cellen in tumoren subtiel verschillen van hun soortgenoten elders in het lichaam. ‘Met die kennis kun je stoffen gaan zoeken die regulerende cellen in tumor vernietigen, waardoor de tumor minder afweer-onderdrukkend wordt.’

Van Ginderachters groep heeft recent gepubliceerd over zo’n marker: de chemokine-receptor (CCR8) zit vooral op regulerende T-cellen in veel tumoren. Met antilichamen tegen CCR8 kun je deze klasse T-cellen uitschakelen, waardoor de tot dan toe geremde killercellen worden bevrijd en agressiever de tumorcellen te lijf gaan. In de lymfeklieren en in andere organen blijven tijdens de behandeling evenveel regulerende T-cellen aanwezig. Op deze manier is een combinatietherapie denkbaar: een checkpoint-inhibitor samen met een anti-CCR8-behandeling.

‘Het is natuurlijk preklinisch onderzoek, maar in proefdieren zagen we geen signalen van beginnende auto-immuunziekten’, zegt Van Ginderachter. ‘CCR8 is geen volstrekt unieke merker, maar het lijkt erop dat die vooral op T-cellen in de tumor sterk tot expressie komt, waardoor je vooral daar een effect ziet. Bovendien komt CCR8 voor op T-cellen in veel verschillende soorten tumoren, en dat maakt het een aantrekkelijke kandidaat voor een nieuwe behandeling.’

Van Ginderachters groep onderzoekt ook hardnekkige, slecht te behandelen hersentumoren: glioblastoom. Single cell-onderzoek van de groep heeft al meer kennis opgeleverd over de immunologie in dit type gezwellen. Glioblastoom is een van de meest onbehandelbare kankers, en ook wat betreft immuuntherapie zijn er nog geen echt spectaculaire resultaten geboekt.

Verfijnde therapie

‘Met single cell-sequencing hebben we een veel beter beeld gekregen van de immunologische diversiteit in die tumoren’, zegt Van Ginderachter. ‘We zien in glioblastoom een enorme diversiteit aan tumormacrofagen, een klasse cellen waarvan al langer bekend is dat die tumorbevorderende rol spelen. We zagen ze altijd als één celsoort, maar er blijken ook anti-tumormacrofagen ze zijn die kankercellen juist kunnen aanvallen. Dit inzicht kan leiden naar een verfijndere therapie, waarbij je die laatste groep ongemoeid laat of zelfs stimuleert.’

De Italiaanse arts Alberto Mantovani noemde afweercellen ooit de vergeten helft van de tumor, zegt Van Ginderachter. ‘Iedereen wist dat deze cellen in tumoren zitten, maar men focuste op de karakteristieken van de kankercellen. Bestraling, chemotherapie en hormoonbehandeling richten zich op de kankercel. De omslag is nu wel gemaakt, maar de Amerikaanse immunologiepionier en Nobelprijswinnaar James Allison moest tijdens zijn carrière vechten tegen de bierkaai. Niemand geloofde dat het afweersysteem sterk genoeg zou zijn om tumoren op te ruimen. Iedereen is nu overtuigd, kijk maar naar die duizenden trials. Het is nu vooral een kwestie van immuuntherapie efficiënter maken.’