‘Wie denkt dat de meeste echt fundamentele vragen in de biologie wel zijn beantwoord, zit er behoorlijk naast’, stelt Tineke Lenstra, junior groepsleider aan het Nederlands Kanker Instituut (NKI) in Amsterdam. Ze houdt zich bezig met een zeer basaal, maar slecht gekarakteriseerd fenomeen in cellen: transcriptional bursts.

Korte bursts

Vijftien jaar geleden ontdekten wetenschappers dat transcriptie – DNA vertalen in RNA – geen continuproces is, maar vaak gebeurt in korte bursts van veel activiteit, afgewisseld met periodes van relatieve rust. Frequentie en duur van de bursts op een gen lijken te variëren al naar gelang de vraag naar RNA van het betreffende gen. ‘We weten nog niet waarom het op die manier gaat’, vertelt Lenstra. ‘Het kan een functie hebben, maar het kan ook gewoon de manier zijn waarop het werkt.’

Na haar cum laude-promotie in Utrecht (2012) en een vierjarig avontuur aan het National Institutes of Health (NIH) in de VS, keerde Lenstra in 2016 terug naar Nederland. Aan het NKI heeft ze zich vastgebeten in de transcriptional bursts, om met deels zelf ontwikkelde single molecule-visualisatietechnieken inzicht te krijgen in dit basale proces. Het leverde haar in maart de NVBMB-prijs op.

Het bestaan van transcriptional bursts is al vijftien jaar bekend, maar onderzoek eraan is lastig en vergt dure apparatuur, aldus Lenstra. ‘Onderzoekers gebruiken doorgaans duizenden of miljoenen cellen tegelijk om aan voldoende RNA of eiwit te komen om analyses te kunnen doen. Die cellen bevinden zich allemaal in een ander stadium van deling en activiteit. Je kijkt dus altijd naar de gemiddelde genexpressie van alle cellen tegelijk.’

‘Transcriptional bursts zijn een heel basaal proces’

De oplossing is even eenvoudig als technisch uitdagend: kijk naar individuele cellen. Lenstra paste een aantal slimme trucs toe om dat te kunnen doen. Eén daarvan is live cell imaging van transcriptie. Je voegt daartoe een MBS (MS2-coat protein binding site) toe aan het gen dat je wilt bestuderen; het MS2-eiwit bindt aan die sequentie in het RNA tijdens een transcriptional burst. Door het MS2-eiwit fluorescerend te labelen, kun je vervolgens de locatie en intensiteit van de transcriptie meten in individuele cellen.

Gedrag van cellen

Met live cell imaging en het gericht aanbrengen van mutaties in een gen met CRISPR-Cas9 om de invloed daarvan op de bursts te bestuderen, ontrafelt de groep van Lenstra stapje voor stapje de mechanismen achter de transcriptional bursts. Maar veel vragen zijn nog onbeantwoord. Lenstra: ‘Heel basaal is bijvoorbeeld de vraag hoeveel RNA er in een burst zit. Het is te vergelijken met auto’s op een weg met stoplichten: je kunt zien dat het stoplicht op groen springt, maar niet hoeveel auto’s er op dat moment passeren.’

Op de vraag waarom haar onderzoek relevant is binnen een onderzoeksinstituut dat zich bezighoudt met kanker, is Lenstra heel stellig. ‘Het proces ligt aan de basis van het gedrag van cellen. Het zou daarom heel goed kunnen dat de transcriptional bursts in tumorcellen afwijken van die in gezonde cellen. Dat zou kansen bieden om therapieën te ontwikkelen. Maar daarvoor weten we in dit stadium nog veel te weinig. En dat maakt het tegelijkertijd zo spannend.’