Een gesprek met Jacques (‘Sjaak’) Neefjes (59), hoog­leraar chemische immunologie aan de Universiteit Leiden, voelt als een gesprek met de vriend die bij elke gelegenheid een blik mooie anekdotes weet open te trekken. Van het onbruikbaar maken van een scheikundelokaal vanwege een matig voorbereid middel­bareschool-experiment met zeewier en zwavelzuur, tot het omver gooien van breed gedragen dogma’s in de geneeskunde, Neefjes heeft er een boeiend of hilarisch persoonlijk verhaal bij.

Zijn meest recente verhaal echter ontstijgt dat van de anekdote en is meer een spannend jongensboek – al moet hij hartelijk lachen om de vraag of hij dat ooit gaat schrijven. Neefjes probeert een ‘vergeten’ kankermedicijn opnieuw voor patiënten beschikbaar te krijgen en die zoektocht leidt hem langs verdwenen bacteriestammen, protocollen en investeerders naar behandelaars die hij dan moet overtuigen van de potentie.

Het tekent een wetenschappelijke duizendpoot, die voortdurend op zoek is naar andere routes dan de platgetreden paden; termen als out of the box en cowboyachtig vallen een paar keer en leken zelden beter van toepassing. ‘Als je onderzoek doet dat in de lijn der verwachting ligt, ben je heus niet de enige en kun je het iemand anders ook wel laten doen.’

‘Het woord multi­disciplinariteit uitspreken is niet zo lastig, de uitvoering wel’

Om maar meteen met de eerste verrassende wending te beginnen: je bent als scheikundige opgeleid, maar al direct de immunologie en biochemie ingedoken. Had je achteraf gezien een verkeerde studiekeuze gemaakt?

‘Ik moest kiezen tussen scheikunde en biologie om celbiologie te doen. Maar ik had geen zin om al die plantennamen uit mijn hoofd te leren, al moet ik nu toegeven dat mijn beeld van de biologie toen misschien wat naïef was. Maar dat werd dus scheikunde, al had ik vanaf het begin het idee de biologische kant op te gaan. Ik heb daar nooit spijt van gehad, want scheikunde is een uitstekende vooropleiding voor biologie. Het geeft je een voorsprong als je direct de achterliggende chemie van een bepaald biologisch proces doorziet. Als je chemie kunt toepassen op biologische vraagstukken, doe je vrijwel altijd iets origineels.’

Je hebt dus een basis in twee wetenschappelijke velden, de biologie en de scheikunde. Dat klinkt al een beetje als de nieuwe mantra in de Neder­landse wetenschap: multidisciplinair onderzoek.

‘Het woord multidisciplinariteit uitspreken is niet zo lastig, de uitvoering wel. Maar ik deed het in feite vroeger al. Mijn proefschrift is ook een verzameling onderzoeken uit de chemie, celbiologie, immunologie en biochemie. Je kunt het onrust noemen, omdat ik altijd probeerde buiten de grenzen van mijn vakgebied te stappen. Maar ik vind dat je als wetenschapper ongerestricteerd nieuwsgierig moet zijn, en dus nooit moet stoppen als je de grenzen van je vakgebied bereikt.’

Waarom verwisselde je in 2016 een functie als afdelingshoofd aan het Nederlands Kanker Instituut voor een vergelijkbare functie aan de Univer­siteit Leiden?

‘Het NKI is een geweldig instituut voor een heleboel dingen, zeker als je in de genetica zit, maar voor andere dingen veel minder. Ik kreeg geen steun om aclarubicine, het kankermedicijn dat we nu bezig zijn te testen, door te ontwikkelen. Dat was frustrerend. Maar je moet nooit iets doen om negatieve redenen, dus de belangrijkste redenen om naar Leiden te gaan, waren de sterke bio-organische chemiegroepen van Hermen Overkleeft, Huib Ovaa en Mario van der Stelt die hier zijn. Ik heb verder behoefte aan de hele breedte van de technologische kennis in de science faculty en het Leids Universitair Medisch Centrum hier in Leiden. Dat komt dicht in de buurt van mijn ideaal: als er geen restricties zijn op het gebied van kennis of technologie, is je fantasie de enige limiterende factor.’

‘Je moet nooit stoppen als je de grenzen van je vakgebied bereikt’

Je speurtocht naar aclarubicine haalde eerder dit jaar de grote dagbladen, omdat het zo tot de verbeelding spreekt. Het is een ‘vergeten’ medicijn waarvoor bacteriestammen nodig zijn uit een vriezer in Finland. En je financiert het deels uit de nalatenschap van je schoonmoeder, oud-minister Els Borst. Waar begon dit verhaal?

‘Het begon toen ik jaren geleden Piet Borst (toenmalig wetenschappelijk directeur van het NKI, red.) sprak op een borrel. Ik zei hem dat we net ontdekt hadden dat anthracyclines zoals doxorubicine kankercellen niet alleen kapotmaken door DNA-breuken te veroorzaken, maar ook door histonen uit het chromatine te mieteren. Piet wilde het niet geloven: er zijn meer dan 120.000 papers geschreven over de DNA-breuken die doxorubicine maakt en iedereen zou een tweede werkingsmechanisme over het hoofd hebben gezien? De volgende ochtend kwam Piet langs en heeft hij een hele ochtend naast Baoxu Pang, onze aio die de proeven deed, gezeten om hem te controleren. Dat was heel goed van hem, want dit ging natuurlijk in tegen een breed gedragen dogma. We moesten heel zeker zijn.’

Betekent dat dat de kankerceldodende werking van anthracyclines altijd op een misverstand heeft berust?

‘Nee, zo ver gaan we niet. Het is waarschijnlijk een dubbele werking, maar we weten nog niet welke van de twee mechanismes dominant is. We hebben een doxorubicinevariant gemaakt die geen DNA-breuken meer veroorzaakt, en die werkt nog steeds. Etoposide is een variant die alleen DNA-breuken veroorzaakt en de histonen met rust laat, maar die is lang niet zo effectief als doxorubicine, dat allebei doet. En aclarubicine duwt alleen de histonen uit bepaalde delen van het chromatine en maakt geen DNA-breuken, maar is toch heel effectief.’

Voor wie is aclarubicine specifiek een uitkomst?

‘Met name voor AML-patiënten (acute myeloïde leukemie, red.) met een recidief die geen doxorubicine of daunorubicine meer verdragen. Doxorubicine en daunorubicine veroorzaken hartfalen op een dosisafhankelijke wijze. Er zijn patiënten die weliswaar door doxorubicine of daunorubicine zijn genezen van kanker, maar wel een verminderde hartfunctie hebben of zelfs een harttransplantatie hebben moeten ondergaan. Aclarubicine is niet cardiotoxisch en kun je dus geven aan patiënten met een slechte hartfunctie of patiënten die al de maximale dosis doxorubicine hebben gehad.’

‘Scheikunde is een uitstekende voor­opleiding voor biologie’

Piet Borst liet zich overtuigen door de data, maar dat gold vast niet voor iedereen.

‘De eerste keren dat we ons onderzoek naar Nature opstuurden, kregen we van referenten terug dat ze het simpelweg niet geloofden. Maar geloof is voor de kerk, niet voor de wetenschap, zeg ik altijd maar. De data waren goed, je kunt hooguit discussiëren over de interpretatie. Maar ook het NKI wilde er niet mee door, er was zelfs iemand in de kliniek die het niet interessant vond omdat het een oud medicijn was. Toen zei ik: wat kan een patiënt dat nou schelen? Als het maar werkt!

Dit leidde wel tot een impasse. Het is een medicijn waarop geen octrooi meer zit, er valt niet veel geld mee te verdienen en dus zijn de farmaceutische bedrijven en de biotechinvesteerders ook niet geïnteresseerd, zoals ik merkte toen ik die verzocht te helpen. Toen dit niet lukte, zat ik flink te mopperen tegen Lotje Zuur, een collega op het NKI. Die heeft haar man toen gevraagd te helpen en daaruit is toen de activiteit ontstaan om het zelf maar te gaan maken. Ik zat daar niet per se op te wachten, maar als wij het niet zouden doen, zou niemand het doen.’

Hoe nu verder?

‘We verwachten eind dit jaar de eerste batch van een Indiaas bedrijf dat aclarubicine heeft weten te fermenteren onder GMP-condities. Dan gaat het naar de apotheek en testen ze het op zuiverheid. Maar we kunnen vervolgens natuurlijk niet met een zak geel poeder naar de kliniek lopen en zeggen dat ze het moeten gaan gebruiken. Daarvoor heb je overtuigend bewijs nodig, zeker als je ermee naar eerstelijns­ toepassing wil. Omdat aclarubicine in feite een oud medicijn is, kunnen we fase 1 en 2 van de klinische tests overslaan. Ik heb een grote subsidie van KWF gekregen voor een multicenter fase 3-studie (LUMC, Erasmus Universiteit, VUmc en UMCG, red.) onder leiding van Hendrik Veelken van het LUMC. Als de apotheek de stof vrijgeeft, dan kan de studie begin volgend jaar starten.’

Wat verwacht je ervan?

‘De bekende data suggereren dat aclarubicine een groot verschil voor deze groep kankerpatiënten gaat betekenen. Het mooie is dat als aclarubicine eenmaal in de kliniek is, we het ook voor andere kankerindicaties kunnen gaan testen. Heel spannend allemaal, want hoe vaak krijg je nou de kans om als wetenschapper een stof toe te voegen aan het chemisch repertoire van de kliniek?’