Als je tetrodotoxine aan een polymeercocktail bindt, ontstaat er na injectie een veilige, langdurige zenuwblokkade. Dat laten onderzoekers van Boston Children’s Hospital zien in hun publicatie in Nature Communications.

Een team onderzoekers uit Boston heeft een lokaal anesthesiesysteem ontwikkeld met tetrodotoxine (TTX), het beruchte gif uit kogelvissen, als werkzame stof. Injecteer je die formulering in de heup van een rat, dan geeft dit een urenlange zenuwblokkade met minimale lokale en systemische toxiciteit.

Tetrodotoxine is een verlammend neurotoxine. Het blokkeert natriumkanalen in de zenuwcellen, waardoor er geen actiepotentiaal meer plaatsvindt en er dus een zenuwblokkade ontstaat. Dat maakt de stof, naast heel giftig, een zeer potent lokaal anestheticum. TTX heeft een smal therapeutisch venster, wat betekent dat het verschil tussen een effectieve en toxische dosering klein is. De werkingsduur van de zenuwblokkade wordt dan ook bepaald door de systemische toxiciteit die ermee gepaard gaat, want lang niet alle TTX gaat de zenuwcellen in.

De onderzoekers – werkzaam bij Boston’s Children Hospital, onderdeel van Harvard Medical School – experimenteren al langer met verschillende afgiftesystemen, maar daar lekte TTX te snel uit waardoor toxiciteit ontstond, aldus Daniel Kohane, leider van de onderzoeksgroep, in een persbericht.

Nu ontwikkelden Chao Zhao, Andon Liu en collega’s een vertraagde afgifte-systeem, dat ervoor zorgt dat TTX langzaam, gecontroleerd vrijkomt. Ze maakten ten eerste een arsenaal aan poly(triol dicarboxylic acid)-poly(ethylene glycol)-polymeren (TDP-polymeren), die via esterbindingen covalent conjugeren met TTX. De hydrofiliteit van de backbone van de polymeer bepaalt daarbij hoe snel de esterbinding hydrolyseert en dus hoe snel TTX vrijkomt.

Ten tweede gebruikten de onderzoekers polyethyleenglycol 200 (PEG200) als drager met chemical permeation enhancer (CPE) eigenschappen, wat betekent dat de stof de penetratie van het anestheticum in de zenuw bevordert. PEG200 kan dit dankzij z’n amfifiele eigenschappen, vermoeden de onderzoekers. Dankzij de CPE komt er meer TTX in de zenuw en minder in de bloedbaan, wat de werking verhoogt en de toxiciteit vermindert.

De TDP-TTX/PEG200-formuleringen testten de onderzoekers vervolgens in vivo op ratten. Omdat PEG200 lichte zenuwschade veroorzaakte, mengden ze het met polypropyleenglycol (PPG4000). Deze polymeercombinatie leverde een TDP-TTX-formulering op die een lange en veilige zenuwblokkade geeft. De onderzoekers konden tot wel 80 µg TTX injecteren zonder systemische toxiciteit, terwijl een dosis van 5 µg ‘blote’ TTX al dodelijk is bij ratten. Met andere woorden: het therapeutisch venster van TTX is sterk verbreed. Het onderzoeksteam denkt dat hun formulering zelfs nog veiliger en potenter is in mensen, omdat er relatief minder geneesmiddel nodig is voor een vergelijkbaar effect.

De onderzoekers kozen tetrodotoxine als voorbeeldstof, maar de formulering met aanpasbare TDP-polymeren is waarschijnlijk te combineren met veel meer geneesmiddelen die een hydroxyl- of carboxylgroep hebben, bijvoorbeeld andere natriumkanaalblokkers of dexamethason. Daarbij kun je de polymeercocktail dusdanig finetunen dat de werkzame stof precies zo snel vrijkomt als je wilt. Voor geneesmiddelen met hoge potentie, zoals TTX, gebruik je een polymeer met lage wateroplosbaarheid voor langzame afgifte. Voor minder potente stoffen kies je juist een TDP-polymeer met hoge wateroplosbaarheid, zodat de stof sneller vrijkomt.

Bron afbeelding