In augustus verscheen er op de site van ChemistryWorld een artikel over kunstmatige intelligentie in syntheserobots met daarbij de vraag of synthetisch organisch chemici daardoor uiteindelijk overbodig worden. We legden het voor aan drie organisch chemici.

Kunstmatige intelligentie (artificial intelligence, AI) is bezig aan een opmars en haar tentakels beginnen nu ook in de chemie zichtbaar te worden. Wat kun je met AI-syntheserobots? ‘Het lijkt mij verstandig om te kijken of we synthese beter kunnen doen met AI’, meent Floris Rutjes, hoogleraar organische chemie aan de Radboud Universiteit in Nijmegen en oud-voorzitter van de KNCV. ‘Dat het ervoor gaat zorgen dat we geen synthetisch chemici meer nodig hebben, geloof ik niet.’

‘We gaan een nieuw tijdperk tegemoet’, beaamt Jan van Maarseveen, hoogleraar aan het Van ’t Hoff Institute for Molecular Sciences aan de Universiteit van Amster­dam. ‘Ik ben ervan overtuigd dat dit, met name voor de farmaceutische industrie, een belangrijke nieuwe tool is, maar niet meer dan dat. Het is gewoon een nieuw vakje in de gereedschapskist.’

Toch merkt Alex Dömling, hoogleraar en voorzitter basiseenheid drug design aan de Rijksuniversiteit Groningen, wel enige terughoudendheid in de synthese-community. ‘Mijn collega’s in de academische wereld zien liever niet veel miniaturisering en automatisering de synthese binnenkomen. Chemici zijn vrij traditioneel; ze willen hun stoffen ruiken, zien, voelen en tot dertig jaar geleden zelfs proeven.’

Tijdwinst

‘Neem het oxideren van een willekeurig alcohol naar een keton’, geeft Rutjes als voorbeeld. ‘Daarvoor zijn veel oxidatiemiddelen, waarvan ruwweg de helft wel werkt en de andere helft niet. Daarin bevinden zich scenario’s die we vooralsnog niet volledig kunnen verklaren. Maar als AI en slimme algoritmes direct het goede oxidatiemiddel kunnen kiezen, kan dat het proces enorm versnellen. Ik geloof wel dat je op een andere manier moet gaan nadenken over hoe je je experiment doet.’

Van Maarseveen beaamt: ‘Ik denk ook absoluut niet dat het werk van chemici overbodig gaat worden. Sterker nog, ik denk dat ons werk er alleen maar leuker door wordt.’ Hij legt uit: ‘Zelf werk ik aan zeer complexe moleculen, waarbij je bijvoorbeeld een moleculaire draad door een ring moet trekken. Voordat we die complexe moleculen kunnen maken, hebben we wel uitgangsstoffen nodig; daar valt geen eer aan te behalen. Als AI ons dan kan helpen om dat op de meest handige manier te doen, scheelt dat natuurlijk veel tijd. Het routinewerk is voor de computer en de robot, en het moeilijke werk is dan voor ons. Als je bijvoorbeeld aan een computer zou vragen of die een rotaxaan kan maken, dan komt die niet met een oplossing. Zo blijft er een heleboel chemie over.’

Andere rol

Dömling ziet ook de rol van organisch chemici veranderen. ‘Binnen tien, vijftien jaar zul je de klassiek organisch chemici die handmatig hun product extraheren en reacties doen nog maar zelden zien. De AI-synthese gaat chemici niet vervangen, maar de taken zullen heel anders zijn, meer in de trant van controlling, optimization of processes, enzovoort.’

Rutjes ziet het zo’n vaart nog niet nemen. ‘In de farmaceutische industrie maken ze al heel lang gebruik van modelleren’, legt hij uit. ‘Je gebruikt dat om een molecuul te ontwerpen dat het beste in bijvoorbeeld een active site past. Maar als je het molecuul vervolgens synthetiseert, blijken er toch altijd weer aanpassingen nodig te zijn, omdat het net niet werkt zoals is voorspeld. Je hebt toch externe validatie nodig, en ik voorzie dat het met AI-synthese net zo is.’

Maar Van Maarseveen ziet de AI-synthese juist een beperking van het menselijk brein oplossen. ‘Als je als chemicus een synthese­route plant, kom je al snel bij datgene wat je kent en gewend bent. Je bent als syntheticus altijd bevooroordeeld. Maar een computer is dat niet, die kijkt er helemaal neutraal naar en komt met routes die je zelf niet zou verzinnen.’

‘Chemici zijn vrij traditioneel; ze willen hun stoffen ruiken, zien en voelen’

Voor farmaceutische en synthesebedrijven is AI heel bruikbaar en ook universiteiten zouden hier hun voordeel mee kunnen doen. ‘Maar,’ zegt Van Maarseveen, ‘als ik naar universiteiten kijk en ook naar hoe ik zelf synthese doe, denk ik dat het koppelen van AI aan een syntheserobot wel een investering is die de meeste universiteiten niet zomaar kunnen maken.’

Dömling ziet wel een donkere wolk hangen. ‘Wanneer je machines hebt die 7 dagen per week 24 uur per dag stoffen maken, voorzie ik een afname in werknemers.’ Sommigen zeggen dat dit niet per se zal gebeuren, maar: ‘Toen de farmaceutische industrie besprak om dochtermaatschappijen op te richten in China en werk massaal uit te besteden aan landen met een laag inkomen’, herinnert Dömling zich, ‘zeiden alle ceo’s nog dat het slechts een uitbreiding was die niet ten koste zou gaan van de arbeiders in Europa en de VS. Maar het tegengestelde was waar, veel chemici verloren juist hun baan.’

Lastige combinatie

AI-synthese gebeurt tot nu toe vooral in combinatie met flowchemie. Reacties implementeren waarin vaste stoffen ontstaan, is alleen nog lastig. ‘Vaste stoffen en flow­chemie is een moeilijke combinatie’, legt Rutjes uit. ‘Leidingen raken verstopt bij uitkristalliseren, wat AI-synthese dus al beperkt. Je kunt natuurlijk voorkomen dat je vaste stoffen krijgt, maar uitkristalliseren is een goedkope en veelgebruikte zuiveringsmethode in de farmaceutische industrie. Het ‘vaste stof-probleem’ los je niet zomaar op.’ Dömling haalt in een review (nog niet gepubliceerd) een recente paper aan waarin het automatisch toedienen van vaste stof op sub-milligram schaal is gerapporteerd. Daarmee is een begin gemaakt met het ruimen van dit obstakel.

De onderzoeksgroep van Dömling doet zelf al aan automatische synthese met miniaturisering om zo razendsnel duizenden moleculen te maken. Van Maarseveen meldt dat in Amsterdam binnenkort een leerstoel vrijkomt om te kijken naar hoe AI kan helpen bij synthese en hoe je dat kunt implementeren. Of Rutjes het wil gaan toepassen is nog niet zeker. ‘We denken erover na, maar je moet er wel speciaal een project aan wijden. De ervaring leert dat chemici die gewend zijn aan kolfjes, niet snel opeens flowchemie zullen gaan gebruiken. Je doet het er niet zomaar even bij.’ De hoogleraar besluit: ‘Vaak zijn de praktische bezwaren toch een stuk weerbarstiger dan je zou denken, ofschoon een ontwikkeling op zichzelf heel mooi is.’