Eiwit zoekt opgerekt DNA zonder te kijken naar sequentie.

‘Als het te krap is, past het eiwit er niet op’, zo vat de Nijmeegse hoogleraar Gert Jan Veenstra zijn ontdekking samen. Dat eiwit heet MTF2 en het blijkt zich alleen aan DNA te kunnen hechten als de dubbele helix ter plekke iets afwijkt van de norm van Watson en Crick. Het is het meest concrete voorbeeld tot nu toe van een situatie waarin de vorm van DNA belangrijker is dan de sequentie, verraadt een publicatie in Nature Genetics.

Essentiële rol

Het MTF2 eiwit koppelt het DNA aan een zogeheten Polycomb-eiwitcomplex, dat de aflezing van bepaalde genen onmogelijk maakt door de histoneiwitten, waar ze omheen gerold zitten, te modificeren. De eerste Polycomb-eiwitten zijn ooit ontdekt bij fruitvliegjes, maar mensen en gewervelde dieren bleken ze ook te hebben. Vooral tijdens de vroege ontwikkeling van embryo’s, waarbij verschillende organen groeien uit identieke cellen, spelen ze een essentiële rol.

‘De precieze eigenschappen variëren per base’

Onderzoekers zochten al twintig jaar vergeefs naar de manier waarop Polycomb de juiste plekken op het DNA vindt. De eiwitten die daar bij fruitvliegjes voor zorgen, komen bij gewervelden niet eens voor, aldus Veenstra. En van een keuze voor specifieke sequenties leek geen sprake. ‘Bin­nen het veld ontstond zelfs discussie over de vraag óf Polycomb wel actief wordt gerecruteerd naar DNA.’

Er is wel een rode draad: MFT2 zoekt zogeheten CpG-eilanden op, regio’s waarin de code CG (of CpG, de p staat voor de verbindende fosfodiëster) relatief vaak voorkomt. ‘Die C kan wel of niet geme­thyleerd zijn. Meestal is hij dat wel, behalve op die CpG-eilanden’, verduidelijkt Veenstra. ‘En Polycomb bindt een subset van die eilanden.’

Maar welke subset? Veenstra’s medeauteur Simon van Heeringen ontwikkelde een machine learning-algoritme dat hij voedde met grote hoeveelheden DNA-data uit mens, muis, zebravis en Xenopus-kikker. Inmiddels kan het in een willekeurig genoom de juiste bindingsplekken correct aanwijzen. Verschillende sequenties van zes of zeven nucleotides bleken oververtegenwoordigd in de dataset, maar op het oog leken die niet op elkaar, op het ongemethyleerde CpG-motief na dan.

En toen realiseerden de onderzoekers zich dat het ook aan de vorm van de helix kon liggen. ‘De precieze eigenschappen variëren per base’, legt Veenstra uit. ‘Korte stukjes kunnen een iets andere structuur aannemen dan de B-vorm die geldt als standaard.’ Die afwijkende structuur is wat langgerekter en geeft MTF2 precies voldoende ruimte om niet alleen aan CpG te binden, maar ook aan de moleculaire back­bone van het DNA.

Vormverstoring

Of een bepaalde lettervolgorde een vormverstoring oplevert zie je niet in één oogopslag, maar je kunt het wel berekenen. Dan blijkt het voor alle gevonden bindingsplekken op te gaan. Introduceer je een mutatie die op papier de vormverstoring verloren laat gaan, dan bindt MTF2 daar inderdaad niet meer. ‘Elke voorspelling die we deden, bleek uit te komen’, vat Veenstra samen.

Het kan nieuw licht werpen op de vroege embryonale ontwikkeling, waarover nu nog heel weinig bekend is. Maar ook het groeigedrag van meerdere soorten tumoren wordt in verband gebracht met defecten aan het Polycomb-mechanisme. En mogelijk is Polycomb het topje van de ijsberg. ‘Er zijn nog veel meer eiwitten waarvan we er maar niet achter komen hoe ze werken’, besluit Veenstra.