In de carrière van Hans Clevers zijn serendipiteit en improvisatie een rode draad geworden: toevallige ontdekkingen leidden tot radicale koerswijziging in zijn onderzoek. Die flexibiliteit resulteerde in organoïden en nieuwe testmethodes voor geneesmiddelen.

Als afgestudeerd bioloog en arts werkte Hans Clevers (62) geruime tijd in de immunologie. Tot hij begin jaren negentig via transcriptiefactoren uit T-cellen op het spoor kwam van razendsnel delende stamcellen die elke vier dagen het behang van onze darmen verversen, en die bij ongecontroleerde deling leiden tot kanker.

Clevers’ groep ging op zoek naar de moleculaire verschillen tussen gezonde darmcellen en darmkanker en zo vond teamlid Nick Barker in 2007 de stamcelmarker Lgr5, waarmee gedetailleerd onderzoek mogelijk werd. Kort daarna ging een Japanse postdoc in Clevers’ groep, Toshiro Sato, zulke stamcellen kweken in petri­schaaltjes. ‘We verwachtten een kluitje cellen te krijgen’, zegt Clevers. ‘Maar er ontstonden allerlei structuren: een minidarm met alles erop eraan, behalve bloedvaten en spierweefsel. Die minidarmen produceren net als echte darmen dode epitheelcellen, die ze letterlijk uitpoepen.’

En weer besloot Clevers zijn labfocus om te gooien. Kon je van andere weefsels ook zulke mini-organen – organoïden – kweken? Dat blijkt inmiddels goed te lukken, getuige recente publicaties over long- en nierorganoïden. Veel weefsels – klieren, longen, lever, haarzakjes en nieren – houden zich met hetzelfde stamcelmechanisme in stand, en laten zich nakweken. Alleen hersen- en spierweefsel kun je nog niet op die manier in vitro nabouwen.

‘Wij dekken met epitheelorganoïden 70 % van de weefsels’

‘Wij dekken met epitheel-organoiden 70 % van de weefsels’, stelt Clevers. ‘We kunnen nu bij een patiënt met taaislijmziekte een darmbiopt afnemen, en een minidarm kweken om daarop de werking van dure geneesmiddelen uit te testen. Zo kan het Wilhelmina Kinderziekenhuis binnen twee weken voorspellen of een behandeling zin heeft.’ Die CF-test met organoïden is in Nederland razendsnel een klinische standaard geworden. Het toont de potentie van de technologie.

Kunnen we voor meer ziektes zo’n humaan testsysteem ontwikkelen? Bijvoorbeeld voor kanker?

‘Veel tumoren ontstaan uit epitheel en laten zich dus goed kweken met de organoïdtechnologie. Je kunt dan toe naar een systeem waarin je, net als bij de behandeling van een bacterie-infectie, eerst een panel van verschillende middelen test op een tumor-organoïd. Zodat je geen middelen geeft zonder dat je vooraf zeker weet of ze gaan werken. De keuze voor een therapie is nu gebaseerd op statistiek, en wij willen uiteindelijk laten zien dat je het beter van een individuele organoïdtest kunt laten afhangen. Dat is tenminste de belofte.’

Organoïdtechnologie is bij uitstek een voorbeeld van technologie die zich niet liet plannen, terwijl we tegenwoordig wetenschap doelgericht willen sturen richting toepassingen. Wat zegt dit over hoe je wetenschap zou moeten financieren?

‘Je hebt verschillende vormen van wetenschap. Klinische wetenschap is vaak doelgericht met een concrete vraag: werk middel A beter dan middel B? Dat soort onderzoek gaat ook op de manier waarop we denken dat wetenschap werkt, namelijk dat je een hypothese opstelt. Mijn stellige overtuiging is dat het in de biologie heel slecht voorspellen is. Een hypothese in de biologie over een echt open vraag, over iets waarvan je niet weet hoe het zit, die hypothese is eigenlijk altijd fout.’

Wat betekent dat voor je onderzoeks­strategie?

‘Hypothesegedreven onderzoek werkt niet in explorerende wetenschap. Als je kijkt naar de grote ontdekkingen en doorbraken, die gebeurden bij mensen met een aardig idee. Ze hadden vooral hun ogen open, en een systeem waaraan ze konden meten. Pas zodra er een publicatie moet komen, doet iedereen achteraf alsof het is begonnen met een hypothese. Maar het begint met kijken, kijken en nog eens kijken. Zijn er interessante patronen te zien? Zo ja, dan formuleer je een hypothese, en als die niet klopt, laat je haar weer los. Vaak hadden we niet echt een vraag, maar alleen een systeem. De darm is het weefsel met de meest actieve celdeling, wij wilden gewoon weten waar de stamcellen precies zitten. We kwamen vervolgens uit bij mechanismen en weefsels waaraan we nog helemaal geen onderzoek deden.’

Is zo’n vrije, improviserende aanpak voldoende om subsidieverstrekkers te overtuigen? Zo van: ik zie altijd iets interessants en daarvan wil ik eerst meer weten.

‘Mijn groep heeft de voorbije decennia veertig of vijftig Nature- en Science-papers gepubliceerd. Een paar jaar geleden heb ik dat eens nagezocht, en ik geloof dat niet een van de fundamentele inzichten in die papers is voortgekomen uit een vooropgestelde projectaanvraag. Het is altijd ontstaan vanuit een observatie in de marge; op basis daarvan schreef ik vervolgens een projectvoorstel. Daarmee deden we extra experimenten, maar dat was nooit interessanter dan die allereerste observaties. Inmiddels heb ik zo veel fantastisch goede mensen en financiering in mijn groep, dat we veel dingen kunnen uitproberen. Want de echte doorbraken vind je niet op de uitgestippelde paden. Veel collega’s die ik ken gaan ook op die manier te werk. Alleen schrijft niemand het zo op als ze publiceren.’

Over Nature en Science gesproken, er is de laatste tijd veel discussie over de vraag hoeveel gewicht publicaties in de schaal zouden moeten leggen bij de financiering en de beoordeling van onderzoekers.

‘Toen ik student was in de jaren zeventig waren er hoogleraren die in een ver verleden drie papers hadden gepubliceerd en daarna nooit meer. Op een gegeven moment werd output en de hoeveelheid papers geteld, dat was een grote verbetering. Tegen die historie bezien is er een stap vooruit gemaakt. In het medische onderzoek is dat papers turven en impact meten echter enorm doorgeslagen. Dat leverde soms misstanden door te veel, te vroeg of frauduleus publiceren. Maar nog steeds geldt dat de echte ontdekkingen en het prijswinnende onderzoek in Nature en Science komen.’

Er zijn mensen die stellen dat het niet om de impactfactor of reputatie van een tijdschrift moet gaan, maar om de inhoud van de paper.

‘Je hebt een zeef nodig, een hiërarchie. Ik kan echt geen tienduizend papers per jaar lezen om ze op inhoud te beoordelen. Ik lees elke editie van Nature helemaal, en ik weet: wat erin staat doet ertoe. Ik lees EMBO Journal niet elke twee weken van kaft tot kaft, alleen de publicaties binnen mijn eigen vakgebied. Hiërarchie in tijdschriften is onderdeel van complexere mechanismen, zoals grants en aanstellingen bij universiteiten toekennen. Dat iedereen in Nature en Cell wil komen creëert ruis, maar de rolverdeling helpt ook carrières bouwen en universiteiten met keuzes maken. Ik vind het daarom onzin om te zeggen dat elke paper in elk tijdschrift in principe gelijkwaardig is.’

‘In het medische onderzoek is papers turven enorm doorgeslagen’

En het idee om de nadruk op indicatoren en publicaties los te laten, en meer te richten op andere zaken bij de beoordeling? In april hebben ZonMw, NWO en de KNAW de DORA-verklaring ondertekend, die juist dat bepleit.

‘Natuurlijk, de een bouwt een carrière op high impact papers, de ander is op een andere manier een productieve wetenschapper. Impact kan breder zijn, bijvoorbeeld als je klinische richtlijnen opstelt, of bij advies aan de overheid. Kom je in de media? Ben je een goede docent of mentor? Hoeveel van jouw promovendi zijn goed terechtgekomen? Dat zijn allemaal belangrijke dingen. Mensen excelleren op verschillende vaardigheden, maar je moet niet zeggen: Nature-papers doen er niet meer toe. Dat is onzin. Zo’n paper brengt wat teweeg, en het is werkkapitaal. Het laat zien dat je wat kunt. Ze helpen ook om getalenteerde wetenschappers te herkennen en selecteren.’

In een recent interview vertelde je dat je in het verleden mensen hebt aangenomen omdat ze vooral goede ideeën hadden, terwijl je nu meer kijkt naar trackrecord en publicaties.

‘Daarvan ben ik me zeer bewust. Eerlijk gezegd: Nick Barker en Toshi Sato hebben in mijn lab heel belangrijke ontdekkingen gedaan, en die hadden niet die voorgeschiedenis of achtergrond. Zulke mensen zou ik nu missen. Maar als ik vandaag uit een willekeurige groep van onderzoekers de beste kandidaat op fingerspitzengefühl zou moeten selecteren, dan ben ik ook een beetje arrogant bezig. Als kandidaten bij een goed instituut hebben gewerkt, zijn ze daar al een keer aangenomen. Ze hebben goede keuzes gemaakt, en veel geleerd. En ze hebben succes gehad, met de publicatie van een belangrijke paper. Met zo’n voorgeschiedenis kan het bijna niet meer misgaan. Maar goed, die positie had ik dus zeven jaar geleden niet, want toen kozen mensen voor Harvard en Cambridge. Voorheen wilde een handvol mensen bij me werken, nu krijg ik dagelijks open sollicitaties.’

Ik hoor wetenschappers klagen dat als Nederland het Europese Plan S omarmt, en publiek gefinancierd onderzoek straks verplicht in open access-journals moet verschijnen, dat buitenlands talent dan niet meer komt.

‘Als wij op onze website zouden moeten zetten: je kunt hier komen werken, maar we mogen niet publiceren in journal A, B en C, dan droogt het op. Een ander probleem van Plan S is dat het een beetje laf is: het legt de bal bij de wetenschappers. Als Europese beleidsmakers echt vinden dat uitgevers de huidige situatie misbruiken, dan moet Europa maatregelen nemen met wetgeving. Door te zeggen: jullie mogen geen abonnementen meer verkopen. Europa heeft een krachtig besluit genomen, maar laat de wetenschap het vuile werk opknappen. NWO zegt: goed idee. En dan? Stel dat ik publiceer in Nature met onderzoeksgeld van NWO, ga ik dan de gevangenis in? Als ik samenwerk met een Amerikaans lab, moet ik dan vragen of ik in het dankwoord mag, omdat ik geen auteur meer mag zijn? Het is heel ingewikkeld, terwijl het een conflict is tussen wetenschapsfinanciers en uitgevers. Wetenschappers willen niks liever dan open access, maar wij zijn geen speler in dit politieke krachtenveld.’

---

CV Hans Clevers

2015-heden: onderzoeksdirecteur van het Princes Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht
2002-heden: hoogleraar moleculaire genetica, UMC Utrecht
2002-2012: directeur Hubrecht Instituut
1991-2002: hoogleraar immunologie, Universiteit Utrecht (UU)
1985-1989: postdoc Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston
1984-1985: promotie in immunologie, Universteit Utrecht
1978-1984: artsexamen, Universiteit Utrecht
1975-1982: studie biologie, Universiteit Utrecht