‘Wat vind je van deze?’ Adri Minnaard, hoogleraar organische chemie aan de Rijksuniversiteit Groningen (RUG), laat een bijzonder stuk glaswerk zien dat ik in mijn jaren als organisch chemicus nooit ben tegengekomen. ‘Binnenkort gaat het huidige scheikundegebouw over naar het nieuwe Feringa-gebouw, dus daar zijn ze aan het opruimen’, legt hij uit. ‘En hier lagen er een aantal van bij het practicum. De practicumcoördinator belde me op en zei óf je haalt het op, óf het gaat in de glasbak, dus ik ging meteen.’ Minnaard tastte eerst in het duister over wat het precies was, maar het bleek de opstelling voor een Miller-Urey experiment, waarmee de scheikundigen Stanley Miller en Harold Urey in 1953 experimenteel bewijs zochten voor de “oersoep-hypothese”. ‘Kennelijk is dat een tijdje in zwang geweest, er lagen er meerdere. Ik vind dit heel mooi, niet eens vanwege het experiment, maar omdat mensen dit hebben ontworpen, glasblazers ermee in de weer zijn geweest en studenten in die bol hebben zitten gluren van “doet-ie ’t al?”. Er zitten verhalen achter.’ Zo bevlogen en enthousiast als Minnaard over dat stuk glaswerk vertelde, zo gepassioneerd is hij ook over de rol van complexe natuurstofsynthese in het grotere chemische werkveld.

Twee jaar geleden synthetiseerde een van je promovendi een isomeer van crenarchaeol, een sterk staaltje organische synthese. Je vertelde ons toen: ‘De hoofdvraag van ons onderzoek was of moleculen van een dermate complexiteit door chemici gemaakt kunnen worden.’ Die vraag is met een duidelijke ‘ja’ beantwoordt, lijkt me. Stopt daarmee de ‘noodzaak’ van dit onderzoek?

‘Nee. Je hoort weleens de uitspraak – nooit van een synthetisch chemicus overigens – dat we nu alles kunnen maken. Dan is m’n reactie: bedankt voor het compliment, maar dat is vergelijkbaar met de uitspraak: “in principe kunnen we alles uitrekenen”. Het is simpelweg niet waar. Ten tweede gaat het ook voorbij aan het onverwachte van organische synthese. Je gaat een molecuul maken, maar gaande de rit doe je ontdekkingen; die serendipiteit is net zo belangrijk. Er zijn zoveel factoren in organische synthese die je niet in de hand hebt, dat het regelmatig anders loopt dan verwacht, maar dat is juist ook waardevol.’

‘We moeten oppassen om op te kleine schaal te blijven werken’

Je zei ook: ‘Trap niet in de val van nut en bruikbaarheid.’ In een recent opiniestuk in Nature Reviews Chemistry, dat wij ook publiceerden, stellen Chris Slootweg en Hannah Flerlage juist dat chemici verder moeten kijken dan ‘coole moleculen’ en ‘geweldige chemie’.

‘Ik denk dat het voor universitair chemici toch voornamelijk zou moeten gaan om nieuwe reactiviteit vinden en dat we ons dáárop moeten focussen. Ik vind het zorgelijk dat organische synthese zich tegenwoordig vaak laat versmallen tot enkel en alleen het ontwikkelen van bouwstenen. Dat is goed op zichzelf, maar daar moet het niet ophouden. Synthese is breder, je bent ook een architect. Je zoekt naar structuur, een functie of een eigenschap en dat moet je in een molecuul bouwen.

De aanpalende vakgebieden – systeemchemie, chemische biologie, materiaalchemie – zijn daarvan afhankelijk. Als je in die vakgebieden verder wilt komen, zul je ingewikkelder moleculen moeten gaan gebruiken, je kunt niet blijven hangen in kroonethers. Je zult stappen moeten maken die de organische synthese aanreikt.’

Ze plaatsten ook vraagtekens bij perfluorocubaan als molecuul van het jaar 2022 vanwege het PFAS-karakter.

‘Ik plaats die vraagtekens niet. Universitair chemici zijn er om kennis te verwerven en niet om problemen op te lossen.’

‘Radicaalreacties bevonden zich altijd in een obscuur hoekje, maar dat is nu volledig omgegooid’

Dus de vraag ‘kunnen we het maken’ zal te verantwoorden blijven?

‘Dat denk ik zeker. Chemici in het algemeen hebben als centrale vraag: hoe reageren moleculen? In de synthese gaat dat natuurlijk over complexe moleculen. Het duurzamer maken van de chemie is belangrijk, maar universitaire groepen dienen daar toch vooral aan bij te dragen door kennis te ontwikkelen. Het wordt erg plat als je alleen dichloormethaan door ethylacetaat gaat vervangen, dat kan de industrie ook heel goed zonder academici. Vergeet ook niet, de grootste winst op het gebied van energie en afval in de synthese is bijna altijd: een betere syntheseroute! Dat is de achterliggende gedachte bij het ontwikkelen en ontdekken van nieuwe reactiviteit.’

Wat zijn volgens jou de grote uitdagingen die bij fundamenteel synthetisch onderzoek liggen en is ‘jouw’ veld voldoende in staat om het belang daarvan goed voor het voetlicht te brengen?

‘Als ik het een beetje verbreed naar organische chemie in het algemeen: chemici werden en worden opgeleid met “polaire reacties”, waarbij moleculen met twee elektronen tegelijk reageren. Radicaalreacties, die maar één elektron gebruiken, waren wel aanwezig, maar bevonden zich altijd in een obscuur hoekje. Dat is nu volledig omgegooid met de komst van de foto- en elektrochemie. En dat betekent dat we veel ideeën rondom het ontwerp van syntheseroutes óók moeten omgooien. Deze enorme verschuiving in het denken moeten we ook gaan incorporeren in het onderwijs. Het is wel een grote uitdaging om dat te laten plaatsvinden.’

Wat kan daarbij helpen?

‘Er zijn denk ik twee grote hulpbronnen. Als eerste de theoretische, computationele chemie. Die groeit hard in het formuleren van begrip omtrent reactiviteit en timmert wat dat betreft echt aan de weg. Een groot probleem daarbij is wel dat het effect van oplosmiddelen in reacties moeilijk te berekenen valt. In de gasfase kun je prima allerlei reacties uitrekenen, maar synthetici werken niet in de gasfase. De tweede is de artificiële intelligentie. Die laat toe dat chemici verbanden en patronen kunnen halen uit de enorme hoeveelheid data en observaties van de afgelopen honderd jaar.’

‘We zijn te traag; het ontwerpproces moet beter en robuuster’

In 2019 schreef je inderdaad al een opiniestuk voor ons blad waarin je zei: ‘Ik vermoed dat er als gevolg van de toepassing van AI in de organische synthese wel eens een grotere behoefte aan chemici zou kunnen ontstaan, omdat dat het onderzoek naar en de toepassing van moleculen stimuleert.’ We zijn nu vier jaar verder, hoe kijk je daar nu naar?

‘Ik zie het niet anders. De behoefte aan chemici op de arbeidsmarkt is zeker niet afgenomen. De invloed van AI op ons vakgebied is in opkomst, maar het is nog niet zo enorm. We zijn nog een beetje te vroeg, je moet er denk ik nog wel een jaar of vier bij optellen om de effecten te zien. Zo hebben we bijvoorbeeld nog geen AlphaFold [een AI-hulpmiddel om naar eiwitvouwing te kijken, red.] in de organische synthese. Wat we wel zien is de eerste retrosyntheseprogramma’s, die gebruiken onder meer AI, maar het gaat dus nog even duren voordat het zoden aan de dijk gaat zetten.’

Hoe maak je er zelf al gebruik van?

‘Als mijn promovendi een stof maken, gebruiken we daarvoor een stuk of drie programma’s met AI. Een van die promovendi vergelijkt die programma’s om te zien hoe ver ze zijn. Deze pakketten werken op dit moment prima voor medicinale chemie, waarin de chemie en inhibitors zo simpel mogelijk moeten zijn. Maar voor natuurstofsynthese is het nog niet goed genoeg, dat is simpelweg te complex.’

‘Zolang je met ongepaarde elektronen werkt, hóef je de hydroxylgroepen dus niet te beschermen’

Er zijn dus uitdagingen en hulpmiddelen. Hoe zou je de synthesegemeenschap zelf willen aansporen?

‘We zijn te traag. Het duurt veel te lang om de wat complexere moleculen te maken. Het ontwerpproces kan en moet beter en robuuster. Reacties zijn toch vaak te moeilijk, vooral voor de niet-specialist die het molecuul alleen maar wil maken omdat die het nodig heeft. Die samenwerking met computationele chemie en AI en goed omgaan met data helpt daarbij. Als ik alleen al kan opzoeken welk reagens of oplosmiddel voor een bepaalde reactie het meest geschikt is en dat niet hoef uit te proberen, dan scheelt dat al veel tijd. Maar daar is dus ook veel nieuwe kennis voor nodig. Ik moet wel aantekenen dat we het nog met gemak winnen van de metabolic engineers.

[Lachend] Die roepen al jaren dat ze in schimmels en bacteriën nuttige stoffen willen maken, maar wat dat betreft zijn synthetici ordes van grootte sneller.

Daarnaast moeten we ook oppassen om op te kleine schaal te gaan werken. Dat is voor tests prima, maar als je echt aan het bouwen bent, dan moet je opschalen naar gramschaal. Vanuit de universitaire setting bekeken leiden wij mensen op en die verliezen een beetje het gevoel voor de kinetiek en thermodynamica van reacties, dus: exotherm of endotherm, mengen, toevoegen, isolatie, reactiesnelheid. Dat ben je kwijt als je op de 0,1 millimol blijft zitten. Dat moeten we als chemici tegengaan, niet alleen in batch, maar ook in flow. Je verliest anders ook de aansluiting met de afnemende bedrijven, je hebt mensen nodig die op multigramschaal kunnen werken.’

Je doet meer dan alleen bijzondere moleculen maken. Wat ik fascinerend vind is je onderzoek naar het functionaliseren van onbeschermde suikermoleculen. Kun je daar over uitweiden?

‘Dat is dus een van die ontdekkingen. In de koolhydraatchemie heerst het paradigma dat je eerst alle hydroxygroepen moet beschermen voor je met suikers in de weer gaat, omdat die OH-groepen zo’n beetje allemaal dezelfde reactiviteit hebben. Dat klopt, bíjna dezelfde reactiviteit, maar dus niet helemaal! Los van de koolhydraatchemie heeft zich namelijk ook de homogene katalyse ontwikkeld. En koolhydraatchemici en homogene katalytici tasten wat betreft elkaars vakgebieden een beetje in het duister. Dus ik dacht op een gegeven moment: kun je homogene katalyse gebruiken om koolhydraten te modificeren en is dat gebied zo geavanceerd dat je onderscheid kunt maken tussen de verschillende hydroxylgroepen?

‘Voor natuurstofsynthese is AI nog niet goed genoeg’

Het antwoord is zonder meer: já, dat kan. Nog niet ongebreideld, we kunnen nog lang niet alles wat we willen. Maar sinds we zijn begonnen heeft deze combinatie wel een grote stimulans gekregen: suikers zijn natuurlijk bouwstenen die je op een duurzame manier kunt winnen. Voor de industrie heeft het echter geen zin om suikers te gebruiken als je eindeloos met beschermgroepen in de weer bent. Dus er is vanuit toepassingsoogpunt een grote stimulans om dit verder te ontwikkelen, naast dat het fundamenteel gezien heel interessant is. Je kunt nu soms – onder andere met behulp van die nieuwe technieken uit de elektro- en fotochemie – onderscheid maken tussen hydroxylgroepen in grotere moleculen. En dan ben je een grote stap verder. Veel koolhydraten als sucrose, maltose, lactose, zijn voorradig, zuiver en goedkoop. Maar ik moet daarbij oppassen dat ik niet in mijn eigen zwaard val door te blijven steken in het selectief modificeren van monosachariden. Daar kun je mee beginnen, maar je móet de stap maken naar oligo- of zelfs polysachariden.

Dat onderscheid kunnen maken heeft ook te maken met het karakter van de OH-groep en de foto- en elektrochemie. OH-groepen zijn natuurlijk hartstikke reactief als het gaat om zuurbase- en andere twee-elektronreacties. Maar ze zijn waanzinnig stabiel als het aankomt op het homolytisch breken van de O-H-binding, dus de één-elektronreacties. Zolang je met ongepaarde elektronen werkt, hóef je de hydroxylgroepen dus niet te beschermen.’

‘Het verwijderen van schoolborden en invoeren van digiborden is niet iets dat vanuit de docenten komt, maar juist vanuit de organisatie’

Een ander onderzoeksproject is gericht op de lipiden van de tuberculosebacterie. Hoe speelt jouw onderzoek in op de vraagstukken rond TB?

‘Ons immuunsysteem blijkt al klaar te staan voor een infectie met tuberculosebacteriën, waarschijnlijk omdat het zo’n oude ziekte is. De afweer richt zich dan op specifieke lipiden die tuberculosebacteriën maken. Als synthetici willen we de structuur van die lipiden ophelderen en synthetiseren. Het grote probleem van lipiden is alleen dat die niet in de genen gecodeerd zijn, dus je kunt ze niet afleiden uit het genoom; vandaar dat we de structuur zelf moeten ophelderen. Die lipiden kun je vervolgens gebruiken voor diagnostiek of om een vaccin te ontwikkelen.’

Kun je een specifiek voorbeeld geven?

‘Recent publiceerden mijn groep samen met onderzoekers van Harvard en Monash University een paper in Cell. We wilden een goed beeld krijgen van de bindingsaffiniteit tussen de lipiden van de tuberculosebacterie en de receptoreiwitten die daarbij betrokken zijn. Onze relatief bescheiden rol was het maken en aanleveren van die lipiden, de andere groepen keken naar de kristallisatie van de receptoreiwitten, hoe de lipiden in de pockets binden en welke lipiden nu binden en welke niet. Deze publicatie is dus een mooi overzicht van die bindingsaffiniteit.

In dit soort multidisciplinair onderzoek is mijn groep een klein radertje in een groter geheel. Een essentieel radertje, maar één van velen. Onze rol als chemicus in dat veld is enerzijds de synthese, maar in het algemeen ook om het gedrag van moleculen te verklaren aan degenen buiten de chemie. Denk aan zuur-basekarakter, reactiviteit, stabiliteit. Je kunt niet verwachten dat een arts, geneticus of immunoloog daarvan op de hoogte is.’

‘Toen we dát voor het eerst zagen, kreeg ik echt kippenvel’

Begin dit jaar hield je een pleidooi voor lesgeven op een schoolbord met een krijtje. Daar kreeg je veel commentaar op, zowel positief als negatief. Zijn er nu meer of minder schoolborden op de RUG?

‘We hebben gewonnen! Veel van de chemici en fysici gaan binnenkort over naar het nieuwe Feringa-gebouw en daar komen schoolborden in. Het is zelfs zo dat ik een week na dat artikel een telefoontje kreeg van een bedrijf dat whiteboards en audiovisuele middelen levert, en die zeiden: “Er is een order van de RUG afgezegd, weet u daar meer van? We mogen nu wel schoolborden leveren, maar we kregen uw naam doorgestuurd en we vragen ons vooral af: waarom is dat zo?” Dus ik zei dat ik geen flauw idee had wie daarvoor verantwoordelijk was! Maar ik kon ze toen wel uitleg geven over waarom onze faculteit het lesgeven op een schoolbord een veel betere lesmethode vindt, in combinatie met projectie natuurlijk, dan alléén een whiteboard of projectie. Ik heb dus niet verklapt dat ik de aanstichter was van het “onheil”.

Met veel van mijn collega’s zetten we ons als faculteit ook in om overal schoolborden te krijgen. Het verwijderen van schoolborden en invoeren van digiborden is namelijk niet iets dat vanuit de docenten komt, maar juist vanuit de organisatie. Maar ík geef les, ík sta voor de klas, dus ík wil bepalen hoe ik dat doe, zeggen we dan als docenten. Ik merk dat overal bij de chemici die ik spreek: die klagen in Nederland steen en been, omdat bij een heel groot deel van de universiteiten geen schoolborden meer zijn. Zelfs de studenten vragen om schoolborden in evaluaties!’

Je bent ook voorzitter van muziekvereniging CMV ‘Wilhelmina’ Zuidhorn en je speelt daar als saxofonist. Is het een plek waar je de academie even kunt ontvluchten of is het juist een inspiratiebron?

‘Dat eerste. Het is een lokale muziekvereniging in het dorp waar ik woon. Het is denk ik één van de plekken in de maatschappij waar werkelijk alles door elkaar zit: jong, oud, man, vrouw, opleiding, geen opleiding. Ook kun je niet echt ergens anders aan denken als je met muziek bezig bent, dus het is een hele fijne ontspanning.’

Je hebt ook het wereldrecord voor het selectief oxideren van één van de 27 hydroxylgroepen in een enkel molecuul. Denk je dat dat record ooit nog wordt verbroken?

[Lacht] ‘Ja dat denk ik wel. Het is natuurlijk maar een grappig feitje. We vonden het als groep vooral opmerkelijk dat we dit als chemici nu kunnen bereiken.’

Onze lezers hadden ook een paar vragen voor je: welke ontdekking of welk experiment gaf je kippenvel?

‘Dat is toch de onwaarschijnlijk selectieve oxidatie van glucose. Toen we dat voor het eerst zagen, kreeg ik echt kippenvel, met het besef van, “Oh! Dus we kunnen wel degelijk selectief suikers oxideren.”’

Een andere lezersvraag: wanneer kunnen computerberekeningen de uitkomsten van je experimenten foutloos voorspellen?

‘Dat weet ik niet, want ik ben geen computerexpert. Maar ik weet wél dat de experimentalist hier altijd sneller zal blijven dan de computer! Het gaat dan natuurlijk wel over complexe moleculen en reacties waarbij je het antwoord niet weet.’