Vijfendertig jaar na de identificatie van hiv is er nog altijd geen vaccin. De vele tegenslagen hebben het veld tot bescheidenheid gedwongen, maar ook geleid tot inzichten die een vaccin steeds dichterbij brengen.

Belgische onderzoekers publiceerden eind 2018 in het vakblad AIDS een trial waarin ze een voorbeeld laten zien van een potentieel hiv-vaccin volgens een nieuwe benadering. Ze spoten mRNA in de lymfklieren van aidspatiënten, met in het mRNA genen die veel afweercellen opwekken. Die T-cellen zouden het virus dan effectief moeten kunnen opruimen; strikt genomen geen vaccin, maar wel een geneesmiddel. ‘Onze toediening was erg complex, maar het is een proof of concept’, zegt Guido Vanham van de Universiteit van Antwerpen. Zijn collega Eric Florence, die als hoofd van de hiv-kliniek in het Antwerps ziekenhuis bij het onderzoek is betrokken, noemt het project hoopgevend, maar is ook kritisch. ‘Mijn perspectief als arts is: het is zeer boeiend, maar theoretisch.’

‘Een bescherming van 50 % zou al heel wat zijn’

Het Belgische onderzoek is een van de meest recente, veelbelovende stappen in de strijd tegen hiv. Een effectief vaccin zou een geweldige doorbraak zijn, want het virus blijkt tamelijk ongrijpbaar (zie kader) en een vaccin is er nog altijd niet. ‘De eerste hiv-vaccins uit de jaren negentig werkten niet, omdat de antistoffen die ze opwekten hun aangrijpingspunt op de envelop niet konden bereiken’, licht Ian Wilson, hoogleraar structurele biologie van virussen aan Scripps Research in San Diego, toe. Daarna, in 2007, faalde een vaccin van Merck jammerlijk. Dat wekte een reactie op van T-cellen die hiv kunnen bestrijden. Maar die T-celreactie opwekken duurde te lang om een infectie te voorkomen en bleek niet sterk genoeg om die vervolgens alsnog de kop in te drukken. ‘Er bleek veel meer kennis over het virus nodig om er een voldoende sterke afweerreactie tegen op te wekken’, zegt Wilson.

Golf van hoop

De tegenvallers dwongen het veld tot bescheidenheid. ‘Daar waar het ultieme doel nog altijd 100 % bescherming is tegen alle types hiv, is de consensus nu dat een vaccin dat meer dan 50 % van de mensen die het toegediend krijgen bescherming biedt, al heel wat zou zijn’, zegt Wilson. In combinatie met andere maatregelen zou dat de epidemie kunnen indammen. Inmiddels is ook duidelijk dat een hiv-vaccin langs verschillende wegen een immuunrespons moet opwekken om bescherming te bieden.

In 2009 beleefde het hiv-onderzoek een doorbraak. Voor het eerst was namelijk een vaccin tegen het virus in mensen werkzaam gebleken. Weliswaar was het effect klein, en met 31 % bescherming niet genoeg om het vaccin op de markt te brengen. Toch maakte de in JAMA gepubliceerde resultaten van de in Thailand uitgevoerde trial een golf van hoop los onder onderzoekers in het veld. Zou er dan echt binnenkort een vaccin zijn dat de epidemie kon helpen indammen?
De studie combineerde twee verschillende vaccins: een kanariepokkenvirus met daarin genen voor de productie van hiv-eiwitten die een T-celrespons zouden moeten opwekken, en een vaccin met een specifieke suiker-eiwitverbinding, gp120. Gp120 zit op de buitenkant van het virusomhulsel en vormt een koppelstation waarmee het virus aan de cel bindt om die binnen te dringen. Het vaccin wekte inderdaad wel flink wat antistoffen op, maar die wisten de door de suikermantel beschermde delen van de envelop niet te bereiken. ‘Op dit moment loopt er een vervolgstudie met een aangepaste versie van het vaccin, maar omdat de aanpassingen aan het vaccin niet heel groot zijn, zijn de verwachtingen hiervan laag,’ zegt Rogier Sanders, hoogleraar virologie in het Amsterdam UMC.

Breed werkende antistoffen

Een net wat andere aanpak hanteren onderzoekers van onder meer Harvard University en Janssen Pharmaceuticals. Hun vaccin bestaat uit een ander koppelingseiwit – gp140 – in combinatie met een mozaïek van genen afkomstig uit verschillende hiv-types. Uit een in juli 2018 in The Lancet gepubliceerde studie blijkt dat het vaccin in makaken 61 % bescherming biedt en dat in menselijke vrijwilligers zonder hiv, zowel een T-cel- als B-celreactie op te wekken. Ook deze onderzoekers zijn voorzichtig: ‘We zijn realistisch optimistisch’, zegt Hanneke Schuitemaker, hoofd vaccinontwikkeling bij Janssen Vaccines and Prevention in Leiden. ‘Ik hoop dat het vaccin het resultaat uit 2009 kan overtreffen.’ Dat zal pas blijken medio 2021, wanneer de onderzoekers de resultaten presenteren van een trial in zuidelijk Afrika met 2.600 vrouwen die een verhoogd risico lopen op besmetting.

‘Het is boeiend, maar theoretisch’

‘Het is de vraag of ze 50 of 60 % bescherming gaan halen’, zegt Rogier Sanders. In tegenstelling tot de bij de trials betrokken onderzoekers is hij ervan overtuigd dat voor voldoende bescherming tegen hiv de acti­vatie van zogeheten breed neutraliserende anti­stoffen nodig is. Dat zijn antistoffen die actief zijn tegen een groot aantal eiwitten van de virusenvelop, waardoor ze werken tegen verschillende virustypes. Boven­dien weten ze het koolhydraatschild als lichaamsvreemd te herkennen. Som­mige patiënten maken die antistoffen van nature aan, maar pas jaren na de infectie. Een vaccin zou de aanmaak ervan moeten stimuleren direct na de besmetting.

Volgende generatie

Inmiddels is duidelijk dat de aanwezigheid van een ‘trimeer’ is vereist om breed neutraliserende antilichamen op te wekken. Dit bewuste trimeer bestaat uit drie op het virusomhulsel zittende eiwitcomplexen van gp120 en een ander eiwit, gp41. Volgend jaar testen onderzoekers een vaccin dat hierop is gebaseerd voor het eerst in mensen. ‘De grote vraag is of de antistoffen inderdaad breed neutraliserend werken’, zegt Sanders. Ondertussen werkt zijn team aan een volgende generatie, waarin het meerdere van de trimeren op nanodeeltjes plakken, wat de kans op een brede reactie verhoogt. Hét vaccin is er dus voorlopig nog niet. ‘Het zijn heel veel kleine stapjes’, zegt Sanders met een zucht. ‘De grote doorbraken zijn zeldzaam.’

Ongrijpbaar virus

Nadat het humaan immuun-deficiëntievirus (hiv) in 1983 was geïdentificeerd, was er goede hoop dat onderzoekers binnen twee jaar de eerste vaccins op mensen zouden kunnen testen. Dat was immers met andere virussen ook gelukt. Hiv blijkt echter een stuk hardnekkiger.

Een van de redenen dat het virus zo ongrijpbaar is, is dat het – net zoals het influenzavirus – razendsnel muteert. Het muteert zelfs zo snel, dat er in één besmet individu na een paar jaar al meer verschillende types hiv aanwezig zijn dan er aan types influenza op de wereld waren tijdens de laatste grote pandemie. Ons immuunsysteem heeft grote moeite met die variatie. Zogenoemde B-cellen helpen andere cellen het virus te identificeren en met antistoffen te bestrijden, maar door de enorme variatie werken de antistoffen slechts tegen een deel van de virussen; de rest ontsnapt.

En dat zijn niet de enige hordes. Zo is het eiwitomhulsel van het virus, de envelop, heel instabiel. Er vallen steeds stukjes vanaf, die vervolgens omvouwen. Antistoffen die het immuunsysteem aanmaakt tegen die eiwitbrokken, werken niet tegen de virusenvelop zelf. ‘We denken dat het virus expres een heel instabiele envelop maakt om het immuunsysteem om de tuin te leiden’, zegt Rogier Sanders, hoogleraar virologie in het Amsterdam UMC.

En alsof dat nog niet genoeg is, beschikt hiv over een soort camouflageschild van koolhydraten dat kwetsbare delen van de virusenvelop afschermt. Omdat het lichaam dit omhulsel zelf produceert, heeft het immuunsysteem grote moeite het te herkennen als lichaamsvreemd.