Tumoren beschikken over een tweede vetzuurmetabolisme om bouwstenen mee aan te maken voor hun celmembraan. Geen wonder dat die resistent zijn tegen medicijnen die het normale metabolisme remmen, melden Vlaamse onderzoekers in Nature.

Dat celmembraan vraagt enkelvoudig onverzadigde C18-vetzuren, dus met één dubbele binding in een keten van achttien koolstofatomen. Uitgangspunt is palmitaat, het anion van het verzadigde C16-vetzuur palmitinezuur. Het enzym stearoyl-CoA desaturase, afgekort SCD, monteert hier een dubbele binding in tussen het negende en het tiende C-atoom. Het levert palmitoleïnezuur op, dat door een tweede enzym met twee koolstofatomen wordt verlengd tot oliezuur. Dat dient weer als basis voor de fosfolipides die het membraan vormen.

Het ligt dus voor de hand om SCD met medicijnen te remmen. Op papier moet dat de groei van álle cellen vertragen wegens gebrek aan fosfolipides, en tumoren zouden daar vanwege hun verhoogde groeitempo het meeste last van moeten hebben.

In de praktijk trekken ze zich er echter weinig van aan en Kim Vriens, Stefan Christen, Sarah-Maria Fendt en collega’s van het VIB en de KU Leuven hebben nu ontdekt waarom niet. Een ander vetzuurdesaturase-enzym genaamd FADS2 blijkt het werk te kunnen overnemen. Het zet de dubbele binding op een andere plek, tussen het zesde en het zevende koolstofatoom, en het resultaat (zie de afbeelding) is zo onbekend dat er voor de populaire naam sapienic acid niet eens een officiële Nederlandse vertaling lijkt te bestaan - we zullen het met (Z)-6-hexadeceenzuur moeten doen. Hoe het ook zij, dat wordt verlengd tot cis-octadeceenzuur en dat blijk je eveneens in celmembranen te kunnen inbouwen - het zal wel gevolgen hebben voor de mechanische eigenschappen van die membranen, maar kennelijk valt de schade mee.

Het bestaan van FADS2 was bekend maar tot nu toe dacht men dat het alleen palmitinezuur omzette in de talgklieren - talg bevat inderdaad vrij veel (Z)-6-hexadeceenzuur. In tumoren was er nooit naar gezocht tot Fendt en collega’s bedachten dat een mogelijk alternatief vetzuurmetabolisme ook wel zou leiden tot alternatieve vetzuren. Uit tumorcellen, die ongevoelig waren voor SCD-inhibitie, extraheerden ze dus alle verzadigde en enkelvoudig onverzadigde vetzuren in de lengtes C12 tot en met C18. Daar kwam (Z)-6-hexadeceenzuur uit als het enige onverklaarbare molecuul.

Nader onderzoek doet vermoeden dat beide routes doorlopend gebruiksklaar zijn. Normaal doet SCD het werk, mogelijk omdat die route efficiënter is, maar FADS2 is klaar om in te grijpen zodra SCD wegvalt. Of dat alleen in tumoren zo is of ook in gezonde cellen, moet nog worden onderzocht.

Misschien helpt het dus wél als je SCD en FADS2 tegelijk blokkeert. En er komen nog meer vragen op. Dat er voortdurend voldoende FADS2 aanwezig is, heeft te maken met het feit dat het normaal gesproken ándere vetzuren moet verwerken. Met name omega 3- en omega 6-vetzuren uit de voeding. De producten hebben allerlei signaalfuncties en de vraag is nu wat er gebeurt als FADS2 overschakelt op palmitinezuur - is (Z)-6-hexadeceenzuur soms ook een signaal?

bron: VIB, Nature