Jaarlijks sterven wereldwijd minstens anderhalf miljoen mensen aan een schimmelinfectie. De schimmels raken resistent tegen beschikbare antimycotica en er zijn voorlopig weinig alternatieven. Hoogleraar klinische mycologie Paul Verweij is opgelucht dat er eindelijk meer oog is voor de resistentieproblematiek.

Een kamer met kasten vol boeken. Het thuiskantoor van de ­Nijmeegse hoogleraar klinische mycologie Paul Verweij (58) ziet er vanaf mijn scherm uit als de doorsneewerkkamer van een wetenschapper. Hij werkt momenteel twee dagen vanuit huis. De andere drie brengt hij door in het Radboudumc, waar de arts-microbioloog al ­jaren onderzoek doet naar schimmel­resistentie.

Een miljard mensen wereldwijd heeft weleens last van schimmels. Van een voetschimmel bijvoorbeeld, of een vaginale schimmel. Die zijn relatief onschuldig, maar er zijn ook heel ernstige soorten schimmelinfecties waaraan jaarlijks wereldwijd 1,5 miljoen mensen overlijden. Ter vergelijking; wereldwijd sterven er jaarlijks 700.000 mensen aan een infectie met resistente bacteriën. Als bij een bacteriële infectie de antibiotica niet aanslaat, zijn er vaak nog wel alternatieven, maar bij een resistente schimmel zijn die er nauwelijks.

Er zijn nu met name twee soorten die voor grote problemen zorgen: Candida auris en Aspergillus fumigatus. Eerstgenoemde is een gist en geeft bij ernstige infecties een overlijdenskans van 30 tot 60 %. Verweij heeft zijn carrière gewijd aan laatstgenoemde, een schimmel die steeds vaker resistent is tegen medische azolen: de antimycotica die artsen gebruiken om dit soort schimmels te bestrijden. Bij een paar honderd patiënten per jaar veroorzaakt Aspergillus fumigatus grote problemen, invasieve aspergillose genoemd.

Hoe uiten die problemen zich?

‘Het is een ernstige infectie veroorzaakt door ontkiemende schimmelsporen in de longen. Het longweefsel raakt aangetast en in ernstige gevallen belandt de schimmel ook in de hersenen. Tot een aantal jaar geleden kwamen we die schimmelinfectie vooral tegen bij leukemiepatiënten met een ernstig verzwakt immuunsysteem door de chemotherapie. Tegenwoordig zien we steeds vaker schimmels bij IC-patiënten.’

Hoe komen die patiënten eraan?

‘Naar schatting loopt zeventig procent van de leukemiepatiënten de schimmel buiten het ziekenhuis op. De rest raakt in het ziekenhuis besmet. De sporen van de schimmel zitten overal in het milieu, het is onmogelijk om besmetting helemaal te voorkomen. Het RIVM voert eens in de zoveel jaar een bevolkingsonderzoek uit waarbij het bloed, ontlasting en een keeluitstrijkje van deelnemers afneemt en opslaat. Wij willen nu in die keeluitstrijkjes kijken of we sporen van Aspergillus zien.’

Hoe gevaarlijk is zo’n schimmel voor patiënten in het ziekenhuis?

‘Uit onderzoek op de IC weten we dat 20 procent van de grieppatiënten op de IC een Aspergillus-infectie krijgt. Bij een aspergillose met een niet-resistente schimmel is de kans dat zo’n patiënt overlijdt 36 procent. Als de schimmel ongevoelig is voor medicatie en we dit niet op tijd vaststellen, stijgt dit naar 86 procent.’

Vormen schimmels ook een probleem bij coronapatiënten op de IC?

‘Bij grieppatiënten op de IC treedt de schimmelinfectie heel snel op en verloopt de infectie zeer ernstig. COVID-patiënten krijgen de infectie later op de IC en die verloopt minder heftig. Toch zien we dat de helft van de COVID-patiënten met een Aspergillus-infectie sterft. Dat is vergelijkbaar met de sterfte onder grieppatiënten op de IC. Patiënten die je met antimycotica behandelt, hebben een hogere overlevingskans, dus dat geeft wel aan dat die schimmels een rol spelen.

Sinds een paar maanden behandelen we COVID-patiënten op de IC met dexamethason. Dat middel onderdrukt echter de afweer en dat maakt de kans op een aspergillose mogelijk groter. We onderzoeken momenteel of er meer schimmelinfecties zijn, nu patiënten op de IC standaard dexamethason krijgen.’

Wat zijn de behandelmogelijkheden als Aspergillus resistent is?

‘We hebben in dat geval nog één andere mogelijkheid: amfotericine B. Het nadeel van dat middel is dat het niet goed in de hersenen terechtkomt. We proberen dan wel rechtstreeks in het hersenvocht te injecteren of de hersenen te opereren, maar eigenlijk staan we in zo’n geval met onze rug tegen de muur.’

Zijn er nog nieuwe middelen in ontwikkeling?

‘Ja, er is één nieuw middel in fase 2. Dat heeft een ander werkingsmechanisme dan de azolen. Het werkt in op de energiehuishouding, waardoor de schimmel verhongert en sterft. Dat is een heel nieuw aangrijpingspunt dat recentelijk is ontdekt. Het lastige is dat je eigenlijk de bestaande middelen wilt vergelijken met dit nieuwe middel in een gerandomiseerd onderzoek met patiënten die een infectie met een resistente schimmel hebben. Dat is moeilijk, want aspergillose komt niet heel vaak voor en resistentie is soms lastig aan te tonen. Maar ik heb goede hoop.’

Je bent arts-microbioloog; wat trekt je zo in de combinatie van kliniek en lab?

‘Als arts-microbioloog ben je heel nauw betrokken bij de diagnose en de behandeling van patiënten en doe je tegelijkertijd onderzoek in het laboratorium naar mechanismes van infecties en diagnostiek. Ik zou niet alleen wetenschapper willen zijn, dat vind ik te beperkt. De relatie met de patiënt is heel belangrijk. Heel vaak ontstaan wetenschappelijke vragen doordat bepaalde dingen me opvallen bij patiënten.’

Heb je een voorbeeld?

‘Onlangs zag ik een patiënt bij wie de medicatie niet aansloeg. We deden een BAL, een bronchoscopie waarbij je de bronchiën met een vloeistof spoelt, en vonden een resistente schimmel. De patiënt overleed en toen troffen we een gevoelige schimmel aan in het longweefsel. Dat hebben we uitgezocht en dat leidde tot het nieuwe inzicht dat patiënten zowel gevoelige als resistente schimmelhaarden kunnen hebben in de longen. Dit is van belang voor de behandeling, omdat het vinden van een gevoelige schimmel bij de diagnose dus niet uitsluit dat er een resistente infectie is.’

Hoe ben je in het schimmelonderzoek terechtgekomen?

‘Tijdens mijn promotieonderzoek was het lastig om de diagnose invasieve aspergillose te stellen. Ik heb me toen gericht op de verbetering van diagnostische tests. We besloten om schimmelisolaten van patiënten te gaan verzamelen. Vanaf 2007 zagen we dat er resistentie ontstond tegen de azolen. Met behulp van onze collectie van Aspergillus-isolaten hebben we kunnen achterhalen dat de eerste schimmels waarschijnlijk in 1998 resistent werden.’

Hoe is die resistentie ontstaan?

‘Waarschijnlijk door azoolgebruik in het milieu. Azolen beschermen gewassen tegen bederf door schimmelgroei. In compost­hopen komen de azolen en de Aspergillus-­schimmel samen en kan de schimmel resistentie ontwikkelen. De azolen in de landbouw lijken chemisch gezien sterk op de medische azolen en zijn tussen 1990 en 1996 in Nederland geïntroduceerd. Bovendien heeft het overgrote deel van de schimmels in patiënten dezelfde mutaties als de resistente Aspergillus-schimmels in het milieu.’

Wat kun je met die wetenschap? Azoolgebruik in de landbouw verbieden? Geen composthopen meer?

‘Die middelen verbieden gaat niet zo makkelijk, want azolen zijn belangrijk voor de voedselproductie wereldwijd. We moeten voorkomen dat de schimmel in composthopen kan groeien, bijvoorbeeld door composthopen af te dekken of op een andere manier te composteren. Zo verlaag je de druk in het milieu enorm. Gelukkig is niet iedere composthoop meteen een groot probleem. Samen met het RIVM en Wageningen University & Research zijn we een onderzoek gestart om in zogeheten hotspots te onderzoeken hoe de resistentie onder schimmels ontstaat en zich verspreidt. Als we dat weten, kunnen we gerichter maatregelen nemen.’

Sinds 2009 zijn er wereldwijd uitbraken van Candida auris in ziekenhuizen. Hebben we die problemen hier ook?

‘Nee. Tot nu toe hebben twee of drie mensen in Nederland een besmetting opgelopen, en die leidde, mede door de strenge hygiënemaatregelen in onze ziekenhuizen, niet tot een uitbraak. Dat komt denk ik omdat we iedere patiënt die uit een buitenlands ziekenhuis komt, in isolatie plaatsen. Die maatregel is ooit genomen om MRSA-­uitbraken te voorkomen, maar we testen nu ook op schimmels.’

Zijn er nog meer schimmels waarmee we rekening moeten houden?

‘Ja, Lomentospora prolificans is resistent tegen bijna alle antimycotica. Het is een vervelende schimmel, want hij kan zich snel verspreiden door het lichaam. We zien hem gelukkig nog niet vaak in Nederland. Dat nieuwe middel dat in fase 2-onderzoek is, kan mogelijk ook werken bij infecties met die schimmel. Maar het is lastig de werkzaamheid te beoordelen. Normaal gesproken beoordelen wij bij Aspergillus-infecties na 84 dagen of het middel heeft gewerkt.

De Lomentospora-infectie kan zo een jaar duren, en dan kan het moeilijker zijn om te beoordelen of de behandeling succesvol is geweest. Daar worstelen de FDA en het EMA ook mee. We moeten denk ik nieuwe afspraken maken over hoe we de uitkomst van een behandeling kunnen vaststellen. Het kan ook een goede uitkomst zijn dat er na drie maanden geen progressie van de infectie is.’

Wat hoop je nog te bereiken?

‘De problematiek rondom schimmels is lang onderschat; zowel de impact van de infecties als de resistentieproblematiek. Antimicrobiële resistentie was altijd gericht op bacteriën. Nu begint daar langzaam kentering in te komen. Ik heb daar heel lang voor gestreden en ik ben blij dat er nu eindelijk verandering in komt.’