RNA-interferentie heeft de kliniek bereikt. Het eerste middel is gericht op een zeldzame erfelijke ziekte, maar volgens Akshay Vaishnaw van Alnylam Pharmaceuticals biedt de technologie ook kansen bij dementie en hoge bloeddruk.

De komst is lang geleden aangekondigd: therapie gebaseerd op korte stukjes RNA die doelgericht ziekmakende genen het zwijgen op leggen. Met de registratie van het middel Patisiran is die belofte ingelost, een primeur waarvoor Alnylam Pharmaceuticals in september de Prix Galien Pharmaceutical Award ontving.

Patisiran remt de aanmaak van transthyretine, een transporteiwit dat de lever uitscheidt in het bloed. Bij patiënten met zeldzame mutaties slaat transthyretine neer in zenuwweefsel, met ernstige schade en uiteindelijk de dood tot gevolg. Patisiran blokkeert de aanmaak van dit eiwit in de lever, en kan zo de achteruitgang vertragen en mogelijk zelfs stoppen. In Nederland komen naar schatting twintig tot dertig patiënten voor de therapie in aanmerking. De kosten van de driewekelijkse behandeling liggen volgens van het Zorginstituut Nederland in de orde van € 360.000 per jaar; het middel wordt vergoed. De precieze prijs en de voorwaarden zijn geheim, daarover doen de Nederlandse zorgverzekeraars en Alnylam geen mededingen.

Volgens arts en moleculair immunoloog Akshay Vaishnaw, hoofd Research & Development van Alnylam, opent Patisiran een nieuw farmaceutisch veld. ‘Het idee is altijd geweest dat RNA-interferentie (RNAi, red.) een nieuwe platformtechnologie zou worden, waarbij de ontwikkeling van het eerste middel de komst van de volgende versnelt. Die voorspelling lijkt uit te komen. Ons tweede middel, Givoseran, tegen porfyrie, krijgt hopelijk begin volgend jaar groen licht voor markttoelating. En de fase 3-resultaten van het derde middel, Lumasiran, verwachten we in december, met de daarop volgende marktaanvraag begin 2020. Er zitten nog meer middelen aan te komen in samenwerking met partnerbedrijven. De komende jaren willen we dat tempo volhouden.’

Het basismechanisme van RNAi is niet heel lastig uit te leggen (zie kader), maar de technische uitwerking bleek lastiger, vertelt Vaishaw op het Alnylam-kantoor aan de Amsterdamse Zuidas.

Hoe ontwikkel je een medicijn op basis van een volstrekt nieuwe technologie?

‘Wetenschap is altijd een strenge leermeester in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en we hebben in tien jaar tijd veel bijgeleerd. Er waren grote uitdagingen, ook bedrijfsmatig: hoe voed je een innovatie financieel, zolang er nog geen producten zijn? Onze ceo John Maraganore heeft vanaf het begin duidelijk gemaakt dat het geen overnight wonder zou worden, maar tien of twintig jaar zou duren. Tussen oprichting van Alnylam en het eerste product zit zestien jaar. Voor een totaal nieuw platform in de biotech is dat helemaal niet slecht. Monoklonale antilichamen en gentherapie deden er bijvoorbeeld langer over.’

Wat waren de grootste technische uitdagingen die moesten worden opgelost?

‘Die draaien allemaal om fysisch-chemische eigenschappen. Hoe geef je zo’n groot, instabiel molecuul, dat totaal niet lijkt op een klassiek geneesmiddel, de juiste eigenschappen? Het gaat om stabiliteit en opname in het juiste weefsel en passage van membranen tot aan vrijkomen in het cytoplasma. Achteraf gezien hebben we de juiste keuzes gemaakt met de selectie van genetisch goed gekarakteriseerde ziektes. We konden daardoor met de juiste biomarkers snel aantonen dat de RNAi-technologie werkt, om vervolgens de formulering verder te verbeteren.’

Veel van de aankomende RNAi-middelen werken in de lever. Staan andere organen ook op het programma?

‘Sinds 2018 is dat aan het veranderen en dat is ook nodig als je de belofte van RNAi echt wilt waarmaken. We hebben laten zien dat RNAi effectief is in het zenuwstelsel en het oog. Bijvoorbeeld met RNAi gericht op APP, dat een rol speelt in verschillende vormen van dementie. Maar we kijken ook naar huntington en parkinson. Veel neurologische ziektes draaien om stapeling van toxische eiwitten, waarvan de aanmaak kan worden geremd met RNAi. We zien in dierproeven dat injectie van RNAi rond het ruggenmerg maandenlang APP-expressie onderdrukt in de hersenen. Zo’n injectie is bij mensen niet gebruikelijk, maar als het effectief is, en je hoeft het maar twee keer per jaar te doen, dan is het een levensvatbare behandeloptie.’

Is het niet verbazingwekkend dat eenmalige toediending van dosis RNA zes maanden effect heeft?

‘Dat is wetenschappelijk een fascinerend onderwerp, en heeft alles te maken met de chemische modificaties, die het RNA-molecuul minder gevoelig maken voor enzymatische afbraak. Daar zijn we steeds beter in geworden. We hebben in de lever aanwijzingen dat er in de cellen een depot wordt gevormd, van waaruit RNA-moleculen druppelgewijs vrijkomen. Dat hebben we niet doelbewust zo ontworpen, maar het kwam in beeld toen we chemisch stabielere moleculen gingen ontwikkelen. Toen we begonnen waren RNA-doses nodig in de orde van 500 mg per week, met gestabiliseerd RNA is de dosering veel lager geworden. Het is altijd gunstig als een middel bij een lagere dosis en blootstelling hetzelfde effect kan bereiken.’

Alzheimer is al door veel onderzoekers en bedrijven zonder succes aangepakt. Waarom biedt RNAi reden voor nieuw optimisme?

‘Het onderdrukken van de aanmaak van een eiwit kun je vergelijken met het dichtdraaien van een kraan. Je neemt de bron weg. Dat is beter dan dweilen met kraan open, wat tot nu toe de gebruikelijke strategie is geweest met small molecules of antilichamen. Als je de kraan dichtdraait geef je ook cellulaire opruimmechanismes een kans om verkeerd gevouwen eiwitten op te ruimen. Ons onderzoek aan RNAi in de lever leert dat zulke mechanismen meehelpen om symptomen te verminderen. Of dat in de hersenen ook gebeurt, weten we nog niet, maar er is reden voor optimisme. We ontwikkelen dus niet alleen therapieën voor zeldzame erfelijke aandoeningen, we zien ook kansen voor RNAi bij behandeling van bijvoorbeeld hoge bloeddruk of hoog cholesterol.’

RNAi is een kostbare therapie. Toch wordt Patisiran inmiddels in veel Europese landen vergoed. Gingen daar lange discussies aan vooraf?

‘We zijn altijd duidelijk geweest over onze uitgangspunten. Ten eerste brengen we geen willekeurig bedrag in rekening. Wat we vragen moet gebaseerd zijn op data, die laten zien welke waarde het middel biedt aan patiënten en de gezondheidszorg. Verder zullen we geen willekeurige prijsverhogingen aankondigen. Tot slot zijn we aanspreekbaar op de waarde die onze middelen leveren in de klinische praktijk. Als ons middel niet binnen bepaalde grenzen presteert, dan hebben wij ook een verantwoordelijkheid. Dat is het concept van value based agreements, waarmee we financiële risico’s delen met de verzekeraars. Ik ken weinig farmaceutische bedrijven die deze vuistregels zo structureel toepassen en dat heeft de uitkomst van discussies in verschillende landen zeker beïnvloed.’