De zoektocht naar nieuwe en betere medicijnen brengt ons naar compleet nieuwe terreinen in zowel onderzoek als regulatoire goedkeuring. EMA-directeur Guido Rasi overdenkt hoe het agentschap zich op de toekomst moet voorbereiden.

Wat de toekomst brengt, weet niemand. Tegelijkertijd staat het wel vast dat we te maken krijgen met een toenemende aanvoer van zeer innovatieve medische producten die buiten onze conventionele definitie van een geneesmiddel vallen. Dat vraagt om het verleggen van de grenzen. Zowel van onze wetenschappelijk, technologische en klinische kennis, als van het ethische, juridische en regulatoire raamwerk dat de basis vormt voor het evalueren van veiligheid en effectiviteit.

Het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMA) heeft een strategie-reflectienota opgesteld, Regulatory Science to 2025, om de aankomende veranderingen in de brede context van geneesmiddelenontwikkeling te verkennen en te vertalen naar de regulatoire verantwoordelijkheden, operationele aanpak en de bijbehorende vereiste expertise van EMA. Guido Rasi, executive director van EMA, licht in een vraaggesprek die toekomst en zijn visie daarop toe.

Welke bronnen gebruikt EMA om toekomstige trends in kaart te brengen?

‘Een van onze initiatieven om bij te blijven bij de actuele ontwikkelingen in wetenschap en technologie is het Regulatory Science Observatory. Die groep verzamelt informatie van uiteenlopende bronnen, zoals ontwikkelaars, investeerders, wetenschappers en de verschillende communities in ons netwerk. Daarnaast hebben we een Innovation Taskforce die fungeert als het aanspreekpunt voor alle ontwikkelaars die een innovatief product of idee willen voorleggen om te zien of er een mogelijkheid bestaat voor goedkeuring. Deze gesprekken geven ons een beeld van wat er zoal aan ideeën circuleert en daar zitten soms heel interessante tussen. Weliswaar zijn ze vaak nog ver weg van een concreet product, maar deze ideeën hebben het in zich om in de toekomst zeer relevant te worden.’

Beïnvloeden deze ideeën de manier waarop EMA kijkt naar haar eigen taken en verantwoordelijkheden?

‘Een grote uitdaging voor ons is ervoor te zorgen dat we de benodigde expertise in huis hebben, want die nieuwe ideeën worden in toenemende mate werkelijkheid. De kennis die we nodig hebben in de toekomst gaat verder dan de klinische farmacologie waarmee we vertrouwd zijn. Het gaat ook over gebieden zoals nanotechnologie, omics-toepassingen, gen- en celtherapie, modelleren, big data analyse enzovoort.’

Innovatieve en gepersonaliseerde behandelingen, zoals gen- en celtherapie, zijn gebaseerd op heel andere concepten dan de klassieke geneesmiddelen. Hoe vertaalt zich dat naar het goedkeuringstraject?
‘Het bekent in ieder geval dat we steeds meer de procedure zullen beoordelen. Celtherapie is een goed voorbeeld. Hiervoor worden cellen van de patiënt afgenomen, aangepast, gekweekt en vervolgens weer toegediend. Dat is een unieke behandeling die je niet volgens de klassieke aanpak kunt beoordelen. Daarom moet je naast de formele afweging van de voordelen en de risico’s voor de patiënt, die je voor ieder geneesmiddel maakt, ook kijken naar de procedure. Hoe wordt de behandeling gemaakt en geleverd? Dat is een enorme verandering ten opzichte van onze gangbare manier van werken.’

Hoe beoordeel je de veiligheid van dit soort eenmalige, unieke behandelingen?

‘Voor deze innovatieve therapieën hebben we een meer proactieve aanpak nodig als het gaat om post-market toezicht en pharmacovigilance. We hebben meer geplande, langetermijn monitoring nodig van patiënten die dergelijke behandelingen hebben ondergaan. En naar mijn mening moeten we ook meer nadruk leggen op het beoordelen van het totale effect, de performance, naast de traditionele risicobeoordeling. We kunnen ons niet slechts beperken tot de veiligheid van de behandeling.’

Waarom is performance belangrijk en hoe verhoudt zich dat tot de noodzaak voor langetermijn monitoring?

‘Neem bijvoorbeeld gentherapie, waarbij één interventie volstaat om het verloop van een ziekte voor de gehele levensduur te veranderen. Het is onomkeerbaar en daarmee totaal anders dan de behandelingen waar we aan gewend zijn. Moeten we dan een mensenleven lang wachten voordat we een beslissing nemen over de goedkeuring? Of moeten we het maar vrijgeven en er het beste van hopen? Natuurlijk niet. We moeten ons voorbereiden op levenslange monitoring van deze patiënten. En dat betekent dat je moet kijken naar het algehele effect. Dat omvat allerlei aspecten, van de kwaliteit van leven tot het optreden van onverwachte ziektes. Was de aanleg van die ziektes al aanwezig in het genoom van de patiënt of zijn ze het gevolg van de behandeling? Gebruikt de patiënt nog medicatie die misschien tot een compleet andere respons leidt op de korte, middellange of lange termijn? Er zijn nog zoveel vragen en zoveel onbekenden, terwijl tegelijkertijd de ernst van de ziekte en overtuigend bewijs van de effectiviteit van de behandeling op de korte termijn, toch voldoende zijn om goedkeuring te verlenen. Maar om meer te weten te komen over al deze onbekenden, is levenslange monitoring onze enige mogelijkheid.’

Een andere complicerende factor lijkt me dat je de behandeling niet meer kunt stoppen.

‘Klopt, dat verandert het raamwerk waarop je je beoordeling baseert volledig. Je kunt de behandeling niet stoppen en de effecten niet ongedaan maken. Bovendien kun je behandelde en onbehandelde patiënten niet met elkaar vergelijken omdat de behandeling gepersonaliseerd is. We hebben daarom nieuwe manieren nodig om de effecten te monitoren. Dat kan niet alleen gebaseerd zijn op serendipiteit, zoals nu nog vaak het geval is. Daarmee bedoel ik dat je bijvoorbeeld een pil neemt en drie uur later heb je hoofdpijn. Causaal verband of toeval? We moeten meer proactief te werk gaan in de manier waarop we effecten in kaart brengen en hopelijk gaat technologie ons daarbij helpen. Zoals een app die bepaalde signalen van sensoren in het lichaam detecteert en doorgeeft.’

Hoe verwerk je dat soort technologieën in het beoordelingstraject?

‘De toenemende overlap tussen diagnostiek, genetisch profileren, apps, datasets, medische apparatuur en geneesmiddelen zorgt voor nog weer een extra laag van complexiteit. Al deze nieuwe technologieën komen zo dicht bij elkaar, die kun je niet allemaal los van elkaar beoordelen. We moeten naar een nieuwe aanpak toe, waarbij je geïntegreerde combinaties kunt evalueren. Dat betekent zowel voor ons als voor de ontwikkelaars dat we ons op onbekend terrein begeven.’

Is het daarvoor nodig dat het mandaat van EMA wordt uitgebreid?

‘Waar deze processen plaatsvinden is minder belangrijk dan het hebben van een duidelijk platform om dit te integreren. Een stap zou kunnen zijn om geneesmiddelen en medische apparatuur onder de vleugels van hetzelfde EU directoraat te brengen. Dan kunnen we samen onderzoeken waar de mogelijkheden voor integratie liggen, hoe we procedures kunnen stroomlijnen en hoe we data uitwisselbaar maken. Dat gesprek is begonnen en het belang wordt onderkend, dus dat is bemoedigend. We hopen dat onder de nieuwe Europese Commissie deze integratie wordt gesteund en gekoesterd. Het is niet nodig om alles te veranderen, maar we moeten ieder geval tegenstrijdige regelgeving voorkomen en toewerken naar verenigbare processen. Dat zou al enorm veel helpen.’

In hoeverre hebben we nu echt te maken met meer onzekerheid dan voorheen? We zijn allemaal geneigd om te denken dat onze toekomstige uitdagingen groter zijn dan ooit tevoren, maar tien of vijftig jaar geleden dachten mensen waarschijnlijk hetzelfde.

‘Als het gaat om individuele goedkeuringstrajecten, dan denk ik dat het onzekerheidsniveau ongeveer gelijk is gebleven. Jaren geleden kampten we ook met grote onzekerheden en toch waren we overtuigd genoeg om op basis van studies in 30.000 mensen een pijnstiller goed te keuren die twintig jaar later serieuze cardiovasculaire bijwerkingen bleek te hebben. Nu, met onze nieuwe kijk op pharmacovigilance en meer nadruk op ‘real world’ data zijn we in staat om schadelijke effecten veel sneller te ontdekken. Als het gaat om innovatieve therapieën zoals de zogeheten targeted therapies tegen kanker, dan is het beeld heel anders.

Hier hebben we te maken met veel kleinere populaties en dus met minder data, maar het proces is waarschijnlijk robuuster omdat het afwegen van de risico’s minder controversieel is. Deze therapieën zijn gericht op zeer ernstige ziektes en ook al weten we niet wat de langetermijneffecten zijn, we weten precies wat er gebeurt als we niks doen. Ik denk daarom in zijn totaliteit het onzekerheidsniveau ongeveer gelijk blijft.’

Maar toch, kleinere populaties betekent dat je statistische kracht verliest.

‘Wat we verliezen in statistische kracht compenseren we door de veel gedetailleerdere kennis die we hebben over de ziekte, de patiënten en de therapie. Wat we echt moeten doen is grootschalig investeren in het profileren van patiënten. Hoe meer je de populatie kunt verrijken, hoe groter de kans op succes. Welke klinische studie je ook start, je hebt meteen al vier populaties: responders zonder bijwerkingen, responders met bijwerkingen, non-responders met bijwerkingen en non-responders zonder bijwerkingen. Met genetisch profileren heb je potentieel een middels om op genetisch niveau onderscheid te maken, waardoor je de populatie zo veel mogelijk kunt verrijken richting de eerste twee groepen.’

Dus profileren is de route die we moeten nemen?

‘Nou, het is een route. Ik ben ervan overtuigd dat als we grootschalig investeren in een beter begrip van de verschillen binnen een populatie, dat we dan onze middelen zo gericht en efficiënt mogelijk kunnen inzetten.’

Welke andere routes moeten we bewandelen?

‘Meer geplande monitoring en informatieverzameling na marktautorisatie. We zijn daar al mee gestart en gezien de innovaties die eraan komen en de steeds kleinere populaties, zal dit alleen maar belangrijker worden. Waar het in feite op neerkomt is dat we ons steeds meer bewust zijn van onze onwetendheid. Beter monitoren kan ons helpen om de gaten in onze kennis beter en sneller te vullen.’