Al decennia voeg je aluminiumverbindingen toe aan vaccins om de afweerrespons te stimuleren. Pas recent werd duidelijk hoe het werkt, waarom het niet voor elk vaccin geschikt is en hoe je het arsenaal kunt uitbreiden.

Dertig miljoen Europeanen kregen in 2009 het vaccin Pandemrix van producent GlaxoSmithKline toegediend. Het was versneld toegelaten om bescherming te bieden tegen de Mexicaanse griep, die gelijkenissen vertoonde met de beruchte Spaanse griep uit 1918. Bescherming bieden deed het vaccin, maar een jaar later bleek dat het nog iets anders had gedaan: meer dan 1.300 kinderen en volwassenen die het kregen, ontwikkelden narcolepsie, een ernstige, chronische auto-immuunziekte die gepaard gaat met onbedwing­bare slaapaanvallen. Al snel werd gewezen naar een relatief nieuwe component in Pandemrix: de op de olieachtige vloeistof squaleen gebaseerde stof AS03, een adjuvans. Was dat de boosdoener?

Aluminiumzouten

Lange tijd was er maar één soort adjuvans beschikbaar: aluminiumzouten. Daarvan is al in 1926 ontdekt dat ze de immuunreactie kunnen versterken (zie kader). Sindsdien is keer op keer gebleken dat ze effectief en veilig zijn. Desondanks is er de laatste jaren veel aandacht voor alternatieven, waaronder dus AS03. Dat heeft verschillende redenen. ‘Ondanks het succesverhaal van aluminium, was lange tijd niet helder hoe het precies werkte’, vertelt Gideon Kersten van Intra­vacc, onderdeel van het voormalige Neder­lands Vaccin Instituut. ‘Er waren veel vragen onbeantwoord.’

Uit recente studies bleek dat de aluminiumdeeltjes, met daaraan gebonden de antigenen van de ziekteverwekker, na injectie door antigeenpresenterende cellen worden opgenomen. Die migreren naar de lymfeknopen, waar ze B-cellen activeren. Er worden B-geheugencellen aangemaakt, die razendsnel in actie komen bij een eventuele infectie en zo immuniteit geven. ‘Na een paar weken is het aluminium vrijwel volledig uit het lichaam verwijderd’, vertelt Kersten.

Kersten begeleidde het onderzoek van promovendus Sietske Kooijman naar het werkingsmechanisme van aluminium als adjuvans, dat ze in september 2018 afrondde. Uit haar onderzoek kwam naar voren dat aluminium een specifieke afweerreactie opwekt en daardoor niet geschikt is voor elk vaccin, wat ook al uit klinisch onderzoek was gebleken. ‘Het is een zogeheten TH2-adjuvans; het activeert vrijwel alleen B-cellen. Die maken antilichamen aan tegen ziekteverwekkers buiten de cel, maar richten niets uit tegen ziekteverwekkers die reeds cellen hebben besmet. Daarvoor is een TH1-respons nodig, waarbij T-cellen in actie komen die dit wel kunnen.’

‘Het is vooral belangrijk voor jonge kinderen en ouderen’

Hierdoor zijn aluminiumzouten onbruikbaar voor vaccins tegen bijvoorbeeld hiv en malaria, waarbij juist die T-cellen nodig zijn. Ook bij tumorvaccins, die het lichaam ertoe aanzetten om kankercellen te vernietigen, zijn T-cellen cruciaal. Daarnaast is het vooral bij vaccins voor zeer jonge kinderen en ouderen belangrijk om T-cellen te activeren, omdat die dit van nature minder goed doen, aldus Ofer Levy van het Boston’s Children Hospital in de VS. ‘Juist voor intracellulaire infecties, zoals RSV, herpes en salmonella zijn jonge kinderen en ouderen gevoelig. Voor die populaties zijn nieuwe adjuvantia daarom van belang.’

Specifieke werking

Tegenwoordig achterhalen vaccinonderzoekers eerst wat voor immuunreactie er nodig is om bescherming op te wekken – soms is dat TH1, soms zijn het andere T-helpercellen, soms antilichamen en soms geheugencellen – om vervolgens het vaccin met daarin het meest geschikte adjuvans te ontwikkelen, aldus Ed Lavelle, hoogleraar immunologie aan het Trinity College in Dublin. ‘Het is een fantastische tijd voor adjuvansonderzoek. Hadden we vijftien jaar geleden alleen nog aluminium, inmiddels hebben we er al een stuk meer, en er komt nog het nodige aan.’

De nieuwe generatie reeds toegepaste adjuvantia valt uiteen in twee categorieën: allereerst zijn er stoffen afgeleid van ziekteverwekkers. Een voorbeeld hiervan is monofosforyl lipide A (MPL), een variant op het molecuul LPS dat op de buitenkant van veel bacteriën zit en zelf te veel bijwerkingen geeft. Een andere categorie, waarbinnen AS03 valt, zijn de emulsies van water en olie, die vooral werken door het antigeen langzamer te laten vrijkomen. Combinaties bestaan ook. Zo bevat het malariavaccin waarmee in Ghana een pilotstudie loopt, een combinatie van MPL en de zeepstof QS-21.

De volgende generatie adjuvantia moet specifieker gaan werken. Zo gebruikt het team van Ofer Levy een tricyclisch koolwaterstofmolecuul, 3M-052, dat de receptor TLR8 stimuleert. Toegevoegd aan het vaccin tegen pneumococcen, versterkt en versnelt het de immuunrespons sterk, bleek uit proeven met cellen en proefdieren. Binnenkort hoopt Levy die resultaten bij kinderen te bevestigen.

Ook aluminium zelf kun je op een effectievere manier inzetten, ontdekten onderzoekers van MIT in Cambridge, Massachus­setts, onder leiding van hoogleraar Darrell Irvine. Normaal gesproken duurt de door dit adjuvans opgewekte immuunreactie veel korter dan die tegen een echte infectie, enkele uren tot dagen in plaats van weken. Daardoor houdt de immuniteit meestal ook korter aan – soms maar een paar maanden tot een paar jaar. De Ame­rikanen kwamen erachter dat dit komt doordat het aluminium niet zo goed bindt aan de antigenen als gedacht. Om dit te ondervangen, plakten ze een bindingseiwitje aan de antigenen, fosfoserine. Daar­door bleek het in muizen de antigenen beter naar de lymfeknopen te transporteren en een langduriger immuunreactie op te wekken.

Smalle lijn

Toch zijn de verhalen over de nieuwe adjuvantia niet alleen maar lovend. Aluminium mag dan niet zaligmakend zijn, het is wel heel veilig. Van de nieuwe adjuvantia moet dat nog maar blijken. ‘Het is een heel smalle lijn’, zegt Gideon Kersten van Intravacc. ‘Je wilt het immuunsysteem wel in alarm zetten, maar niet laten overreageren.’

Hoe hoog de lat ligt, merkte ook het bedrijf Dynavax, dat een vaccin tegen hepatitis B ontwikkelde met als adjuvans het synthetische DNA-molecuul cytosine fosfoguanine. ‘Het duurde ruim twintig jaar om het vaccin goedgekeurd te krijgen’, vertelt Randall Hyer, vice president klinisch onderzoek van het bedrijf. Toen uit een klinische studie een toename aan hartinfarcten kwam, werd dit tot op de bodem uitgezocht – er bleek geen causaal verband. Het voorbeeld is exemplarisch voor de omgang van toezichthouders met nieuwe adjuvantia. ‘Veiligheid staat voorop, en dat moet ook’, zegt Hyer. ‘Als arts wil ik ook zeker zijn dat wat ik toedien geen kwaad kan.’

En hoe zat het met het adjuvans in Pandemrix? Speelde dat een rol in het ontstaan van narcolepsie? Alles wijst erop dat een stukje eiwit in zowel het griepvirus als het vaccin ertegen, sterk lijkt op een eiwit in de hersenen, hypocretine. In zeldzame gevallen kan dit de auto-immuunziekte opwekken. ‘Uiteindelijk is voldoende duidelijk geworden dat het adjuvans niet de boosdoener was’, zegt Wivine Burny, senior manager translational science bij GlaxoSmithKline. ‘We willen en kunnen er dus mee door.’

Guilty by association

Veel moderne vaccins bevatten geen geïnactiveerde of verzwakte ziekteverwekkers meer, maar slechts delen ervan, omdat dit minder bijwerkingen geeft. Maar hierdoor hebben dergelijke vaccins zogenoemde adjuvantia nodig om voldoende immuniteit op te wekken.

Een adjuvans wekt na injectie lokaal een ontstekingsachtige reactie op, die nodig is om het aangeboren immuunsysteem aan te zwengelen. Dit schudt op zijn beurt het adaptieve immuunsysteem wakker, dat verantwoordelijk is voor de uiteindelijke immuniteit. Omdat er ter plekke antigenen van de ziekteverwekker aanwezig zijn, associeert het immuunsysteem die met de ontsteking, en richt zich ook hierop – guilty by association. Het adjuvans kan er tevens voor zorgen dat de antigenen langzamer vrijkomen, waardoor de immuunreactie langer aanhoudt; dit heet depotvorming.