Viroloog Sebastian Lequime heeft – zoals zovelen – ‘een raar jaar’ achter de rug. Verhuizing vanuit Leuven naar Groningen en tegelijkertijd online colleges geven en voornamelijk onderzoek doen vanuit huis. Zelfs de oorkonde van de Beijerinck Premie, die jaarlijks wordt uitgereikt aan een jonge, veelbelovende virusonderzoeker en die Lequime eind februari in ontvangst nam, werd per post toegezonden. De feestelijke ceremonie voltrok zich voor de webcam.

‘Deze prijs voelt in ieder geval als een welkomstcadeau’, zegt Lequime. ‘Eerdere winnaars waren veel langer actief in Nederland of hier opgeleid, ik ben meer een nieuwkomer. Het is mooi dat het veld mij dat toekent, het geeft je een gevoel erbij te horen, terwijl ik tot nu toe nog nauwelijks naar het lab kon. De premie van € 25.000 geeft me ook extra ruimte om te werken aan zaken waarin ik geïnteresseerd ben.’

‘Ik weet niet of de belangstelling voor virologie blijvend is’

Lequime had pas één postdoc-positie achter zijn naam, maar wilde toch eens kijken hoe hij in de markt lag voor vacature van UD bij het Groningen Institute for Evolutionary Life Sciences. Zijn projectvoorstel viel in goede aarde. Lequime combineert next generation sequencing en brute computerkracht om de evolutie van virussen te reconstrueren. Op die manier pinde hij vorig jaar het tijdstip van het ontstaan van mazelen uit runderpest op zes eeuwen voor het begin van onze jaartelling.

Wat zijn je plannen in Groningen?

‘Ik probeer de evolutie van virussen op verschillende tijdschalen te begrijpen, zowel tijdens de infectie in een gastheer, als gedurende een pandemie of over een veel langere periodes. Die inzichten kun je gebruiken om de richting van virusevolutie te voorspellen, zoals het ontstaan van nieuwe varianten. Sinds corona is dat een onderwerp dat iedereen interesseert. Kunnen we bijvoorbeeld de ontsnapping aan vaccinatie voorspellen? Om dat te kunnen doen heb je een computermodel nodig, en tot dusver is dat niet beschikbaar. We weten zelfs niet zeker of zulke voorspellingen principieel mogelijk zijn.’

Hoe krijg je grip op zoveel complexiteit? Mutaties ontstaan aan de lopende band, maar de gastheer bepaalt de selectiedruk.

‘Ik wil in het lab beginnen met een simpel modelsysteem in weefselkweek. Als we in zo’n eenvoudig systeem al geen voorspellingen kunnen doen, dan is de stap naar echte infecties ook niet zinvol. Ik werk veel met flavivirussen. Daartoe behoren gele koorts, dengue en usutu, die muggen overdragen op vogels en mensen. Insecten en gewervelden zijn totaal verschillende organismen. We verwachten dat die infectiestrategie allerlei beperkingen oplegt aan het virus. Zo’n virus kan niet specialiseren richting één gastheer. Het virus balanceert als het ware op een dun koord. In het lab kun je daarmee spelen.’

Is er een verklaring voor die flexibiliteit? Het is toch bijzonder dat een virus insecten én zoogdieren kan infecteren?

‘Het RNA-genoom van flavivirussen is nogal minimalistisch met 12.000 basen. Ze maken maar acht à tien eiwitten. Het flavivirus-genoom is een soort Zwitsers zakmes, vooral gericht op replicatie en het dempen van antivirale afweer. Maar zoals vaker bij multitools zijn ze niet echt optimaal gemaakt voor de taak. Het werkt wel, maar niet perfect. Dat vind ik een puzzel. Hoe blijft zo’n inefficiënt systeem met meerdere gastheren in stand? Aan de andere kant: het bestaat al miljoenen jaren, want dit soort virussen vormen een serieuze dreiging voor uitbraken bij mensen.’

‘Er is een balans tussen betrouwbaarheid en slordigheid: teveel mutaties en er ontstaan teveel mankementen in het virusgenoom.’

Is dat kale ontwerp van RNA-virussen ook de reden dat ze snel muteren?

‘Ja, de kopieermachine maakt gewoon heel veel fouten. Het RNA-polymerase gebruikt geen proofreading, waardoor verkeerde basen niet worden verwijderd. Je krijgt daardoor ongeveer één mutatie per genoomreplicatie. Het geeft RNA-virussen het vermogen om snel te veranderen, al is er wel een balans tussen betrouwbaarheid en slordigheid. Teveel mutaties en er ontstaan teveel mankementen. De mutatiesnelheid beperkt zo zelfs de omvang van het virusgenoom. Hoe hoger de mutatiesnelheid, des te kleiner het genoom. Daarom zijn coronavirussen ook wat groter dan meeste andere RNA-virussen. Het RNA-polymerase van SARS-CoV-2 heeft wel een proof-reading mechanisme, wat het aantal fouten beperkt.’

(Interview gaat verder onder de foto.)

Je werkt ook aan historische reconstructies van virusverspreiding op basis van mutaties, bijvoorbeeld voor het ontstaan van mazelen uit runderpest onder invloed de vorming van de eerste steden.

‘Het mooie van de hoge mutatiesnelheid van virussen is dat je evolutie op een termijn van weken of maanden kunt rangschikken in een stamboom, waardoor je de herkomst en verspreiding kunt achterhalen. Zodra je echt ver terug wilt kijken in de tijd, krijg je wel hoofdbrekens. Varianten die ooit veel voorkwamen, zijn in de tussentijd misschien alweer verdwenen. Voor de mazelen-paper proberen we daarvoor te corrigeren. Zo kwamen we op een schatting voor het ontstaan van mazelen rond de zesde eeuw voor Christus.’

Sinds corona voelt iedereen zich viroloog. Heeft de virologie een nieuw imago en hoger aanzien gekregen?

‘Ik betwijfel het. Er is wel veel meer belangstelling gekomen, maar ik weet niet of dat zo zal blijven. Ik zag rond 2015 iets soortgelijks gebeuren rond de Zika-epidemie in Brazilië. Iedereen sprong er bovenop. Als je Zika in de titel van je paper zette, kon in je in een hoger scorend tijdschrift publiceren. De belangstelling zakte daarna snel weer weg. Zoiets gebeurt nu ook met COVID-19, maar dan op een grotere schaal.’

‘Als je het jargon schrapt, zijn de principes van mijn vakgebied goed te volgen, zonder veel voorkennis’

Was je eigenlijk verrast over de impact van een echte pandemie?

‘Niet echt. Het is het worst case scenario, waar virologen in hun papers altijd voor waarschuwden. Met SARS hebben we in 2003 in feite al een aanloop naar een coronavirusuitbraak gehad. Maar SARS werd snel ingedamd en uitgeroeid. De onderzoekfondsen droogden daarna snel op, want de druk werd niet meer gevoeld. We wisten dus dat het kon gebeuren. Maar financiering van onderzoek is schaars en vooral gericht op de korte termijn.’

We zijn nu stevig gewaarschuwd, maar de lijst met virale dreigingen is eindeloos lang. Waar moeten we in investeren?

‘Je kunt van elke tak van de virologie een bijdrage verwachten. Ook van fundamenteel celbiologisch onderzoek, want stel dat je daardoor stoffen kunt vinden die een hele virusfamilie kan blokkeren. Het is lastig, want klimaat- en kankeronderzoek vragen ook geld en aandacht. Maar extra investeren in fundamenteel onderzoek is altijd een goed idee, want dat geeft ons meer kennis en gereedschap om met toekomstige ontwikkelingen om te gaan. Mijn onderzoek naar evolutie van virussen kun je nu niet direct vertalen in de waarde voor patiënten. Andere onderzoekers kunnen die kennis misschien wel door-ontwikkelen in een toepassing. Maar als je het fundament niet financiert, heb je straks ook niks om door op te bouwen.’