Het is de vrucht van jarenlang, miljarden kostend lab- en klinisch onderzoek: monoklonale antilichamen gericht tegen bèta-amyloïde. Dit herseneiwit staat al decennia in de schijnwerpers vanwege de – vermoedelijk – centrale rol in het ontstaan van de ziekte van Alzheimer.

De hypothese luidt dat bèta-amyloïde zich geleidelijk ophoopt in klonters, tot het punt dat hersencellen gaan haperen en eraan ten gronde gaan. Een geregeld infuus met monoklonale antilichamen tegen bèta-amyloïde kan de vorming van klonters tegengaan en ze zelfs doen verdwijnen. Daarom is deze vorm van immuuntherapie een serieuze optie. Vooral in een vroeg stadium, als de hersencellen nog niet zijn beschadigd.

‘De hele saga bevestigt vooral de meest cynische clichés over de prioriteiten van de farmaceutische industrie’

Zo’n strategie klinkt eenvoudig, maar het aantonen van de werking van deze Alzheimer-middelen is complex. De ziekte ontwikkelt zich in de loop van vele jaren, en zeker in het begin zijn de symptomen subtiel. Wie zoekt naar positieve effecten van een nieuwe therapie moet geduld hebben om te zien of de ziekteprogressie verandert in vergelijking met mensen die geen behandeling krijgen. Dan ben je al snel 18 maanden verder, en weet je nog weinig over de langere termijn. Vertraging van ziekteprogressie lijkt op dit moment het meest realistische doel en dat is waar de meeste klinische trials zich op richten.

Lat ligt laag

Om het effect van nieuwe middelen te bepalen wordt dat vergeleken met de huidige standaardbehandeling. Maar omdat er bij Alzheimer nog niks beschikbaar is en tegelijkertijd de behoefte aan een therapie immens is, ligt de lat laag. Dat is een van de redenen dat de Amerikaanse FDA in juni 2021 groen licht gaf aan de eersteling in deze klasse: aducanumab, merknaam: Aduhelm, een antilichaampreparaat van het Amerikaanse Biogen en het Japanse Eisai.

De FDA ging met de goedkeuring in tegen het advies van het eigen deskundigenpanel, dat de resultaten van Biogen’s fase 3 studie als onvoldoende beoordeelde, terwijl aducanumab bovendien lang daarvoor al een kreupel, overgewaardeerd paardje leek. Biogen had twee trials verricht: in de ene was geen effect merkbaar op afname van de cognitieve prestaties, in een andere een beetje vertraging. Bovendien werden er ernstige bijwerkingen gezien. Het was in 2019 zelfs aanleiding voor Biogen om ontwikkeling van aducanumab te stoppen.

Als bèta-amyloïde zo’n sleutelrol speelt, waarom lukt het dan niet om cognitieve achteruitgang te stoppen?

Scherpe kritiek

Pas na her-analyse besloot het bedrijf tóch een aanvraag voor marktregistratie in te dienen. Aducanumab liet op hersenscans zien dat de ophoping van bèta-amyloïde flink verminderde. Het antilichaam doet ‘iets’, maar patiënt en omgeving merken er weinig tot niets van. Het Amerikaans congres heeft de toelatingsprocedure van aducanumab uitgebreid doorgelicht en kwam eind 2022 met ongemeen scherpe kritiek richting FDA en Biogen, vooral gericht op hun opvallend amicale samenwerking.

Uit het congresrapport blijkt dat Biogen hoopte een commerciële klapper te maken, onder meer door ruim drie miljard te spenderen aan controversiële marketing. Het mocht niet baten. Aduhelm is een flop geworden: Amerikaanse verzekeraars weigeren het te vergoeden, en de Europese aanvraag voor registratie is vorig jaar ingetrokken. De hele saga bevestigt vooral de meest cynische clichés over de prioriteiten van de farmaceutische industrie.

Fataal

Maar de wetenschappelijke trein staat niet stil, want er zijn meer anti-amyloïde-trials gaande. Begin januari keurde de FDA een twee antilichaam goed: lecanamab (merknaam: Leqembi), eveneens van Biogen en Eisai. Het effect van Leqembi is echter bescheiden: binnen 18 maanden een 27% verschil in afname, die sowieso beperkt was, van cognitieve verslechtering in vergelijking met de placebogroep. De therapie heeft wel ernstige bijwerkingen. Zo overleed een deelnemer tijdens de trial nadat ze een bloedverdunner kreeg toegediend. Zwelling en kleine bloedingen werden gezien op hersenscans bij 20% van de proefpersonen, maar de combinatie met een bloedverdunner werd deze vrouw en later nog een andere deelnemer vermoedelijk fataal.

Er zijn aanwijzingen voor de betrokkenheid van bèta-amyloïde, maar ook twijfels of alle focus hierop terecht is geweest

De goedkeurig van Leqembi volgde kort op het bericht dat Roche besloot de stekker uit de ontwikkeling van hun kandidaat-middel ganterumab. Het liet in een fase 3 klinische trials geen overtuigende resultaten zien. Daartegenover heeft Eli Lilly donanemab in de startblokken, dat tot nu toe goed presteert in verschillende trials. Het bedrijf verwacht in mei 2023 een aanvraag voor registratie in te dienen bij de FDA.

De moeizame ontwikkeling en bescheiden effecten van deze nieuwe klasse Alzheimermiddelen roept een belangrijke vraag op. Als bèta-amyloïde zo’n sleutelrol speelt, waarom lukt het dan niet om cognitieve achteruitgang overtuigend te vertragen of te stoppen?

Beeldmanipulatie

Er zijn talloze aanwijzingen voor de betrokkenheid van bèta-amyloïde, maar ook groeiende twijfels of alle focus en fondsen voor dit ene enkele eiwit terecht zijn geweest. Zeker sinds een invloedrijke amyloïde-onderzoekslijn ter discussie staat, nadat in tientallen publicaties beeldmanipulatie is ontdekt. De oogst van nieuwe antilichaamtherapieën zal de komende jaren doorgaan, maar of daar een middel tussen zit dat echt een groot verschil gaat maken voor Alzheimerpatiënten is hoogst onzeker.