Slangengif is gevaarlijk, maar heeft ook een groot potentieel, namelijk als basis voor medicijnen. Nieuwe stoffen vinden gaat in hoog tempo door. Wat zijn de laatste ontwikkelingen?

Afgelopen juli maakte de Leidse spin-off VarmX bekend € 12,5 miljoen te hebben binnengehaald om een geneesmiddel gebaseerd op slangengif te ontwikkelen. Het medicijn moet de werking van antistollingsmiddelen in levensbedreigende situaties opheffen. ‘Als alles goed gaat, komt het medicijn over vier of vijf jaar op de markt’, vertelt Pieter Reitsma, oprichter van VarmX en emeritus hoogleraar experimentele moleculaire geneeskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum.

In Nederland gebruiken 600.000 mensen antistollingsmiddelen om trombose, hartinfarcten of beroertes te voorkomen. Wie acuut een operatie nodig heeft en die medicijnen in het bloed heeft, kan niet worden geopereerd, maar moet – als dat verantwoord is – tijdelijk stoppen met de medicatie. Je kunt een bloeding namelijk niet stelpen bij mensen die antistollingsmiddelen gebruiken.

 

‘Elke slang ontregelt de bloedstolling bij prooi­dieren anders’

Het gif van de Australische bruine slang (Pseudonaja textilis) lijkt de oplossing te bieden. ‘Elke slang heeft zijn eigen mechanisme om de bloedstolling te ontregelen bij prooidieren’, legt Reitsma uit. ‘Zo blijkt dat de antistollingsmiddelen die op de markt zijn Xa uit het gif van deze Pseudonaja niet remmen.’ Dat komt door een heel klein verschil met de menselijke stollingsfactor Xa in de actieve site van het enzym. Reitsma: ‘Precies dat stukje eiwit hebben we in het menselijke Xa gezet. Het stollingssysteem herstelt zich dan acuut.’ Met dit molecuul waagt de oprichter de stap te zetten richting medicijnontwikkeling.

 

‘Hits’ zoeken

Dierlijke gifstoffen vormen op dit moment de basis voor een handjevol medicijnen. Slangengif is daarbij met afstand het meest onderzochte gif en dankzij high-throughput screening gaat het testen van stoffen uit slangengif in hoog tempo verder. ‘Als farmacologen kunnen we niet alleen zelf slangen melken en opgezuiverd gif screenen. We hebben steeds grotere bibliotheken met gifstoffen om op zoek te gaan naar een ‘hit’’, vertelt Jan Tytgat, hoogleraar toxicologie aan de KU Leuven. ‘In ons lab richten we ons op ongeveer zeventig receptoren en ionkanalen, zoals de acetylcholinereceptor die een rol speelt bij een ziekte als alzheimer.’ Twee jaar geleden had Tytgat bijvoorbeeld een hit in het gif van de groene mamba (Dendroaspis viridis, foto). Een polypeptide, mambaquaretin-1, bleek te binden aan de vasopressine type 2 receptor. Bij muizen met polycysteuze nierziekte remt dit de groei van cysten. Dit peptide kan de basis vormen van een medicijn tegen die ernstige nierziekte.

Van interessante peptides uit slangengif maken onderzoekers een synthetische variant in een biosynthesizer of in vivo met behulp van genetisch aangepaste bacteriën en gisten. Voordat een gifstof geschikt is als medicijn, moeten zij de peptides vaak aanpassen. VarmX combineert het gevonden stukje uit de slang met een menselijk enzym om giftige bijeffecten van het slangeneiwit te voorkomen. Bij andere medicijnen zijn aanpassingen nodig om het gebruikte peptide oraal te kunnen toedienen. Tytgat: ‘Als je een eiwit opeet, dan gaat het kapot in je maag. Je kunt proberen de eiwitten cyclisch te maken voor orale toediening, of een vetbolletje gebruiken om het eiwit in te verpakken. Dan komt het eiwit niet in de maag, maar pas in het bloed vrij. Helaas hebben we nog geen kant-en-klare oplossingen.’

 

Grote stap

Verreweg de meeste interessante peptides vinden hun weg niet naar de markt of sneuvelen ergens in de pijplijn. ‘Dit onderzoek begint in de academische wereld en bijna nooit bij farmaceutische bedrijven. Die zien vaak meer in kleine organische moleculen als basis voor een medicijn en in biofarma, bijvoorbeeld om monoklonale antilichamen te maken’, is de ervaring van Jeroen Kool, analytisch chemicus aan de Vrije Universiteit in Amsterdam. ‘Als het eenmaal is gepubliceerd, is er soms nog minder interesse. Zelf een spin-off beginnen vanuit de universiteit is een grote stap.’

In Nederland is VarmX de enige spin-off die een medicijn op basis van dierlijk gif wil maken en in België is er op dit moment geen enkele. Vooral in Australië en in de VS zijn er echter veel meer. Kool: ‘Die landen beschikken over een goede infrastructuur voor dit soort ontwikkelingen, mede dankzij de slangen die bijna iedereen daar in zijn achtertuin kan vinden.’

 

‘Door een beet van de Bothrops-slang daalt je bloeddruk sterk’

Medicijnen uit slangengif die het al gehaald hebben, zijn net als het medicijn van VarmX gericht op hart en bloedvaten. Dat is niet zo verwonderlijk, als je kijkt naar de ecologie van slangen. Die is gericht op de prooi immobiliseren en de bloedstolling beïnvloeden. Het bekendste en tevens oudste medicijn, captopril, kwam in 1981 op de markt en helpt tegen hoge bloeddruk en hartfalen. Tytgat: ‘Patiënten die gebeten werden door de Braziliaanse Bothrops-slang maakten een enorme bloeddrukdaling mee. Dat bleek door één peptide te komen. Vervolgens is daarop de werking van captopril gebaseerd.’

Na captopril kwamen eptifibatide (1998) en tirofiban (1999) op de markt, die je gebruikt na een hartaanval. Beide medicijnen, van verschillende slangen afkomstig, veranderen de werking van integrinereceptoren op het celmembraan. Op zijn vroegst in 2022 zou het medicijn van VarmX hierbij kunnen komen.

 

Kankermedicijnen

Andere focusgebieden voor nieuwe medicijnen zijn chronische pijn en kanker. Kool: ‘Pijnreceptoren zijn een belangrijk doel bij onderzoek naar slangengif als basis voor een medicijn, omdat een pijnstillend effect in de natuur helpt om paniek bij de prooi te voorkomen. Er zijn nu een aantal middelen in ontwikkeling.’

Een medicijn tegen kanker zien Kool en Tytgat in de toekomst ook op de markt komen. Tytgat: ‘Verschillende slangen hebben zogeheten desintegrines, die de bloedvatvorming tegengaan. Een kankercel heeft dat niet graag. Die heeft juist een autosnelweg aan bloedvaten nodig om te groeien. Als je dat kunt remmen, dan kun je de groei van de tumor stoppen.’

Naast desintegrines zijn ook neurotoxines uit slangengif geschikte kandidaten voor kankermedicijnen. In Iowa werkt het bedrijf Celtic Biotech aan het middel Crotoxin (CRTX), op basis van een neurotoxine uit het gif van de Zuid-Ameri­kaanse ratelslang. De eerste positieve resultaten van klinisch onderzoek fase 1 kwamen in april 2017 naar buiten.

 

3D-organoïden

Door verbeterde technieken verwacht Kool dat je in de toekomst steeds beter stoffen kunt selecteren die het waarschijnlijk halen tot de eindstreep. Kool: ‘Nederland is bijvoorbeeld een voorloper in organoïdentechnologie, waarmee je allerlei toxiciteit op orgaanniveau kunt bekijken.

Organoïden hebben de originele weefselrespons in antwoord op externe stimuli en leveren daarom een uniek en robuust in-vitromodel voor medicijnontwikkeling. Daardoor kun je interessante peptides uit slangengif beter selecteren voor de klinisch fase van het onderzoek.’