Ze heeft de moleculaire biologie zien ontstaan, en nog altijd besteedt Lucy Shapiro driekwart van haar tijd aan onderzoek naar de celcyclus en celdifferentiatie. Een gesprek over de bacterie Caulobacter, doorzettingsvermogen, goed mentorschap en start-ups.

‘Ik ben eigenlijk schilder’, zegt Lucy Shapiro (77), als het interview nog maar net is begonnen, vlak voordat ze haar lezing geeft als NVBMB-spreker van het jaar. Een carrière van een halve eeuw levert talloze anekdotes, want deze hoogleraar ontwikkelingsbiologie bij Stanford University School of Medicine kan prima vertellen. Bijvoorbeeld over hoe ze, als net afgestudeerde in de beeldende kunsten, koos voor de biochemie.

‘Tegen het eind van mijn studie kocht een hoogleraar chemie een van mijn schilderijen, en hij stelde voor een zomercursus organische chemie te volgen. Dat was een openbaring, alsof de zon ging schijnen. Ik vond het zo prachtig, de logica van moleculen. Ik wist meteen dat ik me daar de rest van mijn leven mee wilde bezighouden.’ Na een intensieve training van een jaar volgde snel een promotie op de replicatie van enkel- en dubbelstrengs RNA. Het is dan 1966 en de term ‘moleculaire biologie’ begint een beetje wortel te schieten.

 

Kort na je promotie kreeg je binnen een half jaar een aanbod voor de functie universitair docent.

‘En niet op basis van wat ik had gedaan, maar gebaseerd op wat ik zou kunnen doen. Het hoofd van de afdeling zei: neem eerst maar drie maanden de tijd om goed na te denken over wat je wilt gaan doen. Denk en lees. Tegenwoordig doet niemand dat meer.’

 

Wat zeggen postdocs als je die anekdote vertelt?

‘Ze denken dat ik uit het tijdperk van paard en wagen kom. Die drie maanden gaf een ongelooflijke vrijheid. Maar het was niet vrijblijvend, omdat ik wist dat het de rest van mijn leven zou bepalen. Het was een periode waarin de fundamenten werden ontdekt van de moleculaire biologie. Wat is de genetische code, hoe worden RNA en eiwit gemaakt? Maar er was een vraag waar niemand zich op richtte: hoe weet een cel waar hij zijn bouwstenen moet laten in drie dimensies?

Als biochemicus maakte ik cellen eerst kapot om ze te onderzoeken, maar ik realiseerde me dat je zo niet alles te weten kunt komen over hoe cellen reacties aan- en uitzetten, DNA repliceren en delen. Dat moet onderling afgestemd en geïntegreerd zijn. Een cel kan zich onmogelijk gaan delen door random stochastische processen.’

 

Toch zag de wetenschap in die tijd cellen als zakjes met enzymen waarin diffusie de biochemische processen bepaalde.

‘Geometry mattered! Ruimtelijke verdeling van eiwitten en DNA moest wel een rol spelen, anders krijg je geen asymmetrische celdeling. De belangrijkste stap in de biologie is diversiteit creëren: verschillende soorten cellen. Met die ideeën ging ik op zoek naar het simpelste modelorganisme, om die processen te bestuderen.’

Shapiro stuitte in de literatuur op een gramnegatieve bacterie: Caulobacter crescentus. Die watermicrobe produceert bij deling twee verschillende dochtercellen. Een gesteelde cel, die vastzit op een oppervlak, en een mobiele cel met een zwiepstaart. De zwemmende cel verspreidt zich en kan door vorming van een steel weer vasthechten en delen. ‘De leefwijze van Caulobacter betekent dat je het erfelijk materiaal op verschillende manieren kunt uitlezen. Ik zei: that’s my bug!’

 

Je had geen idee hoe moleculaire biologie zich zou ontwikkelen, of wat dit organisme zou opleveren. Een van jouw docenten noemde Caulobacter letterlijk ‘drek’.

‘Het duurde even voordat hij mijn keuze begreep. Ik denk dat onderzoek aan de Caulobacter zo’n succes is geworden doordat ik naïef begon. Ik was geen microbioloog en geen geneticus. Er was geen Cau-lobacter-genetica bekend, en de kweek was niet goed ontwikkeld. Maar ik werd niet gehinderd door zulke bezwaren. Ik stelde de juiste vragen en voor mij was het gewoon een logisch model.’

Een belangrijke stimulans voor de manier waarop ze levende cellen ging bekijken, vormde de jarenlange, intensieve samenwerking met haar man, fysicus Harley McAdams. Halverwege de jaren negentig besloot het echtpaar hun afzonderlijke labs samen te voegen. Hij was thuis in elektronische schakelingen, zij in bacteriën en DNA.

‘Zijn lab telde vooral natuurkundigen, het mijne vooral celbiologen. Andere onderzoekers dachten dat we gek geworden waren, omdat we zulke verschillende expertises hadden.’ Shapiro en McAdams zagen parallellen tussen elektrische schakelcircuits en het gecoördineerd aan- en uitzetten van genexpressie tijdens de celcyclus. Het idee om genetica zo te modelleren leidde tot een reeks publicaties, met in 1995 een klassieke paper in Science: Circuit simulation of genetic networks.

 

Toen je begon waren er geen PCR, genomics en metabolomics, en was niet duidelijk hoe de moleculaire biologie zich zou ontwikkelen. Hoe is het om zo veel inzichten en erkenning te krijgen?

‘Ik heb geen onderzoek gedaan om prijzen te winnen, daar was ik niet mee bezig’, zegt Shapiro. Toch straalt ze als ze vertelt over 2013, toen president Obama haar de National Medal of Science omhing. ‘Ik ging met mijn hele gezin naar het Witte Huis en kreeg zelfs privé-tijd met de president. It was the most exciting moment of my life.’

 

Inmiddels heeft Shapiro’s lab Caulobacter in kaart gebracht met genomics, transcriptomics en methyleringsonderzoek. De resultaten van dat onderzoek staan in de onlinedatabase, CauloBrowser, die alle gegevens ontsluit. Van veel eiwitten is bekend wanneer ze worden aangemaakt en waar ze zich in de cel bevinden. Zo is duidelijk geworden dat de celcyclus van Cau-lobacter onder controle staat van stapsgewijze activatie en remming van honderden genen, onder regie van vijf sleuteleiwitten.

 

Je hebt vanaf jouw promotie een leven lang een onderwerp echt kunnen uitdiepen. Merk je dat de onderzoekswereld sterk is veranderd?

‘Jonge onderzoekers maken zich constant zorgen over financiering, gezin en carrière. Ik heb me nooit bezig hoeven houden met dat soort beperkingen. Het is tegenwoordig heel moeilijk om geld te krijgen, en een positie te verwerven. Er zijn zo veel goed getrainde, gedreven onderzoekers, die worstelen om vooruit te komen. Het ironische is: eigenlijk zijn deze onderzoekers harder nodig dan ooit, bijvoorbeeld door de opkomst van infectieuze ziektes. We moeten ervoor zorgen dat we die talenten niet verliezen.’

Het was allemaal niet gelukt zonder de promovendi en postdocs in haar lab, aldus Shapiro. Ze leidde er tot nu toe 36 op en begeleidde ongeveer evenveel postdocs. ‘Ik heb nooit een groot lab gehad. Daar geloof ik niet in. Tien medewerkers is mijn limiet. Dan weet ik wat iedereen doet, ik begrijp hoe ze denken en dan ken ik hun problemen. Ik probeer eerst uit te vinden waar mensen goed in zijn en begeleiding moet daar bij passen.’

 

Je wijst jouw promovendi en postdocs ook op mogelijkheden in het bedrijfsleven. Accepteert iedereen het advies om een carrière buiten de academie te vervolgen?

‘Nee. Het kost vaak tijd om mensen aan dat idee te laten wennen. Maar ik heb veel ervaring in het bedrijfsleven, ik ken die wereld goed, door mijn bestuurswerk bij GlaxoSmithKline. Zeventien jaar geleden wilde ik het ondernemen zelf proberen, door samen met organisch chemicus Steve Benkovic te speuren naar nieuwe antibiotica. We kozen voor een nieuwe klasse van kleine moleculen, op basis van boorchemie. Collega’s in de farmaceutische industrie zeiden dat het nooit zou werken, omdat het te actief en giftig zou zijn. We deden een fenotypische screening met allerlei pathogenen, en we zagen ongelooflijke activiteit.’

De innovatieve boorchemie werd geoctrooieerd en in 2002 richtte Shapiro Anacor Pharmaceuticals op, dat meerdere antischimmelmiddelen in ontwikkeling heeft. Een boor-verbinding bleek onverwachts ook effectief tegen immunologische aandoeningen, zoals eczeem en psoriasis. Dat laatste trok de aandacht van Pfizer: in 2016 telde de farmagigant ruim $ 5 miljard neer voor Anacor.

Het kapitaal dat Shapiro verdiende met de verkoop van haar aandelen, gebruikte ze om een studiefonds voor haar kleinkinderen te financieren, en een zwarte Mercedes 380 cabriolet te kopen. ‘De rest investeerde ik in de oprichting van het bedrijf Borogen. We richten onze boorchemie nu op de landbouw, bijvoorbeeld tegen schimmelinfecties in de bananenteelt.’

 

Je moet een volle werkweek hebben.

‘Mijn man noemt me een workaholic. Ik ben acht à negen uur per dag in mijn lab, onderbroken door besprekingen en lezingen. Andere senior academici geven veel onderwijs of schrijven boeken. Dat doe ik niet. Ik ben erg gefocust op de wetenschap en daarnaast zit in het bestuur van bedrijven. Ik schilder wel als hobby, alleen dat doe ik helaas veel te weinig, en dat mis ik wel.’

 

Je man Harley is sinds kort met emeritaat. Denk je weleens na over pensionering?

‘Nooit! Ik zal wel zien. Iedereen wordt ouder op zijn eigen manier. Ik vroeg laatst aan mijn decaan hoe hij daarover dacht. Hij zei: waag het niet om te stoppen. Natuurlijk, ik word wat sneller moe dan vroeger. Maar kijk eens wat ik allemaal doe. I’m running all over Holland! Ik ben druk, lees veel, en heb veel om over na te denken. Jonge mensen opleiden is heel bevredigend, mijn onderzoek is fascinerend. Als ik een zaal daarover mag vertellen, dan zit ik vol energie.’ Na een korte stilte, lachend: ‘En als Harley me meesleurt op vakantie, dan ga ik me na een tijdje toch vervelen.’

 

CV Lucy Shapiro

• 2004-heden: directrice, Beckman Center for Molecular & Genetic Medicine, Stanford University
• 1990-1998: hoogleraar genetica, Stanford University School of Medicine
• 1989: hoogleraar ontwikkelingsbiologie, Stanford University School of Medicine
• 1986-1989: hoogleraar microbiologie, Columbia Universiteit
• 1977-1986: hoogleraar en voorzitter leerstoel moleculaire biologie, Albert Einstein College of Medicine
• 1966-1967: postdoc biochemie, Albert Einstein College of Medicine
• 1966: promotie moleculaire biologie, Albert Einstein College of Medicine