Veel bacteriële eiwitten hebben genoeg aan één passende kiem om gezamenlijk te gaan klonteren. Ziedaar de aanzet voor een geheel nieuwe klasse antibiotica, claimen Leuvense onderzoekers in Nature Communications.

De ontdekking schept nieuwe perspectieven voor Aelin Therapeutics, een spin-off van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) die vorig jaar € 27 miljoen aan startkapitaal binnenhaalde en zo de op een na succesvolste Belgische start-up van 2017 werd.

Oprichters Joost Schymkowitz en Frederic Rousseau werken al langer aan die klontering. Op zich is het niets nieuws: alzheimerplaques zijn het bekendste voorbeeld. Je hebt er een aggregation-prone region (APR) voor nodig, een 5 tot 15 aminozuren lang gedeelte van een eiwitketen dat aan supramoleculaire zelfassemblage kan doen. Komen een aantal van die APR’s elkaar tegen, dan gaan ze naast elkaar liggen en vormen zo een soort kristal.

Normaal krijgen APR’s daarvoor de kans niet omdat de rest van het eiwit in de weg zit. Maar er zijn momenten dat een eiwit (nog) niet is gevouwen, en dán kun je de zelfassemblage op gang brengen door korte ketens toe te voegen waar dezelfde APR in zit verwerkt. Is dat proces eenmaal gestart, dan zit de APR-klont op zijn beurt het vouwproces in de weg en blijft hij open liggen zodat er zich nog meer ongevouwen eiwitten aan kunnen hechten. Uiteindelijk haal je zo dat eiwit compleet uit de circulatie - Aelin heeft de naam Pept-In bedacht voor deze truc.

Er zijn heel veel aminozuursequenties te verzinnen die voor APR kunnen spelen. Maar er zijn ook heel veel verschillende bacteriële eiwitten en het Leuvense onderzoek toonde eerder aan dat in bacteriële proteomen verreweg de meeste APR’s slechts in één eiwit tegelijk voorkomen. Vandaar dat je er selectief één zo’n eiwit mee kunt laten klonteren, wat voor heel veel Pept-In-toepassingen essentieel is.

Maar Schymkowitz en Rousseau vonden ook een paar APR’s die juist wél terugkomen in verschillende bacteriële eiwitten. Met één Pept-In peptide kun je al die eiwitten samen laten assembleren tot één klont, die dan vanzelf zo groot wordt dat ook eiwitten zonder APR er in verstrikt raken. Wat zo’n klont precies met een bacterie doet is nog onduidelijk, wel dat het effect op korte termijn dodelijk is.

Groot voordeel zou moeten zijn dat bacteriën al hun APR-houdende eiwitten tegelijk moeten aanpassen om resistentie te ontwikkelen, wat allicht vrij lang duurt

Het idee werd twee jaar geleden voor het eerst gelanceerd, en samen met Johan Van Eldere van het Leuvense universiteitsziekenhuis hebben Schymkowitz en Rousseau het nu daadwerkelijk uitgeprobeerd bij muizen. Die wisten ze inderdaad te genezen van blaasinfecties door Gram-negatieve bacteriën zoals E. coli. De bijwerkingen zijn minimaal; sommige zoogdiereiwitten bevatten dezelfde APR’s en zouden dus ook moeten gaan klonteren, maar kennelijk zijn zoogdiercellen beter toegerust om die klonten op te ruimen voordat ze kwaad kunnen.

Duidelijk is wel dat er nog heel veel onderzoek nodig is voordat Pept-In veilig inzetbaar wordt als antibioticum, maar het begin is er.

bron: VIB, Nature Communications