Het Groningse bedrijf Kiadis heeft een interessante technologie in huis om mengsels te screenen op biologische activiteit. Met de overname eind vorig jaar van de Groningse spin-off Selact haalt Kiadis meer kennis over organische synthese in huis. Kiadis hoopt binnen enkele jaren nieuwe farmaceutische ingrediënten te hebben ontwikkeld.

Kiadis is in 1997 ontstaan onder de naam Screentec als spin-off van het Leids/Amsterdamse Centrum voor geneesmiddelenonderzoek (LACDR). Een van de oprichters is Hubertus Irth, hoogleraar analytische chemie aan de Vrije Universiteit van Amsterdam. Irth (44) heeft de screeningsmethodiek ontwikkeld en is chief scientific officer van Kiadis. Het snel na kunnen gaan of een stof actief is in bijvoorbeeld het blokkeren van een enzym of het verdringen van een referentieverbinding uit de active site van een receptor is essentieel voor het vinden van nieuwe medicijnen.

In het farmaceutisch onderzoek wordt bij een conventioneel screeningsexperiment voor het vinden van een nieuwe actieve stof, een lead, een bibliotheek van zuivere stoffen getest tegen een target, doorgaans een enzym of receptor. Hiervoor worden vaak de bekende 96-wells of 384-wells plaatjes gebruikt. Deze manier van screening is erg gevoelig voor de zuiverheid van de gebruikte verbindingen. Onzuivere verbindingen kunnen aanleiding geven tot vals-positieve resultaten. (Er is een hit maar bij heranalyse van het monster verdwijnt de activiteit.) Irth kwam, vanuit zijn ervaring met hogedrukvloeistofchromatografie (hplc), op het idee een dynamische methode te ontwikkelen die ook mengsels aankan. Hiermee was de ‘High Resolution Screening’ (HRS) geboren. Een mengsel wordt eerst over een hplc-kolom geleid waar de scheiding van het mengsel plaatsvindt. Daarna wordt het scheidingsproduct gesplitst in twee stromen.

Een eerste stroom wordt gemengd met de biologische target. Zodra een potentiële lead interactie heeft met de target wordt dit on line gemeten als bijvoorbeeld een verandering in het fluorescentiesignaal. De tweede stroom gaat de massaspectrometer in. Deze twee stromen zijn op de seconde nauwkeurig gesynchroniseerd. Hierdoor is onmiddellijk na te gaan wat de chemische samenstelling is van een actieve stof. In een halfuur zijn de activiteiten van duizenden stoffen te testen. Er zijn al meerdere interessante hits gevonden, die momenteel in eigen programma’s of samen met partners verder ontwikkeld worden.

Een groot voordeel van de Kiadis-methode is dat op meerdere targets parallel gescreend kan worden. Dit maakt het mogelijk om niet alleen op activiteit, maar ook op selectiviteit te screenen. Op eenvoudige wijze heeft het bedrijf de meest selectieve MAO-B inhibitor gevonden die tot nu toe is beschreven. Dit enzym is betrokken bij verschillende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.

Naast een uitgebreide voorraad natuurstoffen beschikt Kiadis met de overname van Selact, een samentrekking van selectivity en activity, over kennis om interessante mengsels te bereiden. Niet op de laatste plaats door de betrokkenheid van prof. Ben Feringa, de bekende Groningse hoogleraar organische chemie, die aanblijft in het management van Kiadis. “Het mooie nu natuurlijk is het contact met de groep van Ben Feringa”, zegt Irth. “Ben is een vooraanstaande wetenschapper op het gebied van synthese en chirale katalyse. Nu kan een veel grotere ‘chemische ruimte’ worden doorzocht.”

“Selact was al bezig met het aanleggen van bibliotheken, maar door de fusie zijn er grote kansen om een mooi bedrijf neer te zetten”, aldus Feringa. Hij spreekt van een mooie kruisbestuiving tussen moleculaire biologie, farmacie en organische synthese: “Daar liggen schitterende ­mogelijkheden, die kant gaat het helemaal op.”

Durfkapitaal

Kiadis is ooit gestart met een contract van 2,2 miljoen euro van Bayer om complexe mengsels van natuurstoffen te screenen. In 2001 is met een eerste financieringsronde 6,5 miljoen euro opgehaald bij drie durfkapitaalverstrekkers, waaronder het Amsterdamse Life Sciences Partners. Kiadis is op dit moment bezig een aantal miljoenen euro’s op te halen in een tweede financieringsronde. Sinds 2002 heeft Irth de leiding van Kiadis overgedragen aan Gerard Dijkstra, die daarvoor bij Solvay hoofd biotechnologie was. Het managementteam is verder versterkt met Steve Long, voormalig hoofd farmacologie bij Solvay, die ervaring heeft met stofselectie en ontwikkeling. Per 1 februari is Manja Bouman toegevoegd aan het managementteam als business-developer. Hiervoor was zij verantwoordelijk voor business-development bij DSM Biologics.

Dijkstra: “Vanuit mijn vorige functies heb ik veel ervaring met combichem opgedaan. Daarbij worden duizenden stoffen parallel gesynthetiseerd en gescreend maar als je gaat inzoomen’, blijkt er vaak dezelfde chemie achter te zitten. Het is allemaal vaste dragersynthese met alle beperkingen van dien. Of, als het in oplossing gebeurt, dan moeten er zuivere stoffen uitkomen om niet de klassieke screening in de war te sturen. Op die manier is er weinig variatie. Het blijkt moeilijker te zijn dan aanvankelijk gedacht om voorlopers van nieuwe medicijnen te vinden vanuit de combichem-benadering. In de jaren zeventig is een run geweest op natuurextracten, maar de geschiedenis heeft ons geleerd dat het erg moeilijk is om de actieve stof uit een extract te isoleren met behoud van activiteit.”

De aanpak van Kiadis is dan ook anders: na een primaire screening is aan de hand van de structuren van de hits een basisstructuur, de scaffold, af te leiden. Deze wordt vervolgens gedecoreerd om de gewenste selectiviteit en activiteit te bereiken. “Daar zit veel chemie in”, zegt Dijkstra. “Bijvoorbeeld: via een Ugi-reactie breng je vier componenten bijeen tot een interessante scaffold-structuur. Door variatie in de componenten krijg je zo duizend verschillende moleculen in je potje.”

Steve Long, verantwoordelijk voor drug discovery bij Kiadis: “Combinatoriële technieken zijn tot op zekere hoogte een succes, maar ten opzichte van de investering hebben ze niet gebracht wat men ervan verwachtte.” Long vervolgt: “Onze methode is niet alleen sneller en breder inzetbaar, maar het kost ook aanzienlijk minder menskracht.” Iedereen die vertrouwd is met hplc kan met ons systeem overweg”, vult Irth aan. “De kunst is wel voor een gegeven eiwit een goed biologische assay te maken dat werkt met het flow-systeem. Daar hebben we veel kennis over opgebouwd, die deels vastligt in patenten.” Het assay is kinetisch: het te inhibiteren enzym wordt in de vloeistofstroom gespoten, waaraan verderop het substraat wordt toegevoegd. Op deze manier kan de techniek mengsels aan. Voordeel is dat een irreversibele inhibitor het experiment niet ontregelt. Elk molecuul dat de hplc-kolom verlaat, krijgt de kans om met ‘vers’ eiwit te praten, dus zonder de competitie van vele andere moleculen. De flow assays zijn heel snel van aard, de zogenaamde on rate van de stof bepaalt het succes.

Kiadis heeft een hybride businessmodel. Het bedrijf wil geld verdienen aan dienstverlenende activiteiten en contract­research, voor zowel farma-, food- als chemieklanten. Daarnaast is het ook zelf op zoek naar nieuwe medicijnen, maar dat kost vooralsnog alleen geld. “Maar daar ligt wel de hoogste toegevoegde waarde”, zegt Dijkstra.

Het is niet primair het doel om een HRS-systeem bij de klant te installeren. Dijkstra: “We gaan er geen glimmende machine van maken, we hebben ook geen berg ingenieurs aangenomen om dat voor elkaar te krijgen.” Bij Kiadis staan zes flow-systemen die praktisch altijd bezet zijn, of voor klanten, of voor eigen onderzoek. Er zijn nu meer dan vijfentwintig mensen in dienst van het Groningse bedrijf. ­Kiadis kan de grote farmabedrijven tot zijn klanten rekenen. Ook loopt er een EET-project met DSM en Unilever. Het managementteam van Kiadis is momenteel bezig een tweede financieringsronde af te sluiten. De ploeg is trots op de Europese Eureka-toekenning voor hoogwaardig technologisch innovatie binnen grensoverstijgende collaboraties, die anderhalf miljoen euro subsidie binnenbracht.

Innovatie

Irth heeft duidelijk ideeën over innovatie. Op de vraag wat de grootste bottle­neck was bij het opzetten van Kiadis, antwoordt Irth: “Acceptatie binnen de universitaire wereld. Ik zie nog veel gefronste wenkbrauwen van collega’s en krijg de vraag waarom ik niet bij mijn eigen vak ben gebleven en zo. Maar juist de synergie die er nu is tussen Kiadis en de universitaire onderzoeksgroepen van Ben en mijzelf is ontzettend leuk. Het is belangrijk om supporters te vinden om je door de organisatie heen te vechten. Per slot van rekening verschaffen onze wetenschappelijke ideeën nu aan vijfentwintig mensen werk.”

Het advies van Irth aan mensen die zelf een bedrijf willen starten, is om zo gauw mogelijk in contact met de markt te komen, “al was het maar om te horen wat niet commercieel interessant is.”

www.kiadis.com