Het was een opvallende start van de afsluitende keynote presentatie van Martijn Cox tijdens de MaterialenNL conferentie afgelopen december. Na een dag vol presentaties en sessies over materialen voor ‘harde’ toepassingen in de energietransitie, katalyse en industriële processen, begon Cox met een immense close-up van een klein meisje, ingepakt tegen de kou. Een meisje dat op haar vierde een nieuw bloedvat kreeg, gemaakt van supramoleculaire polymeren die als een mal fungeren zodat haar lichaam er een nieuw bloedvat kon laten groeien.

Die mal is ontwikkeld door TU Eindhoven spin-off Xeltis, waar Cox mede-oprichter van is. ‘Dit is waar we het voor doen’, hield hij het publiek voor. Waarna hij helder en soepel uitlegde hoe de ontwikkeling van deze materialen voor hartkleppen en bloedvaten in z’n werk is gegaan. Materialen die inmiddels in bijna 200 mensen wereldwijd zijn geïmplanteerd. En in veel van hen waarschijnlijk ondertussen niet meer aanwezig zijn, want de clou is dat de materialen langzamerhand worden afgebroken en vervangen door lichaamseigen weefsel. Supramoleculaire chemie als basis voor regeneratieve geneeskunde.  

We spreken elkaar begin januari in Catalyst; een bedrijfsverzamelgebouw waar Xeltis een van de (vele) huurders is. Gevestigd op de campus van Technische Universiteit Eindhoven. Een thuiswedstrijd voor Cox, die hier ook studeerde, promoveerde en alweer bijna 18 jaar geleden als ondernemer van start ging. ‘Zo klinkt het wel eng en smal. Ik ben nu 42 en ik beweeg me al 26 jaar op deze vierkante kilometer. Maar tegelijkertijd is er ook heel veel gebeurd en veranderd. Het was echt een reis, maar dan niet in geografische zin.’  

Speelde het ondernemerschap altijd al een rol in jouw plannen?  

‘Nou, ik heb altijd wel vooruitgekeken. Toen ik in 1999 hier biomedische technologie ging studeren was dat nog heel nieuw en mensen vroegen me vaak wat dat inhield. Dan vertelde ik over een nieuwe hartklep die je kunt implanteren en waar je lichaam vervolgens een eigen hartklep van groeit. Dat hadden we in het eerste jaar op college gehad en dat vond ik meteen ontzettend interessant. Ik dacht toen al wel: “Daar moet ik bij zijn”, dus heb ik gezorgd dat ik in die vakgroep terechtkwam voor mijn afstudeeronderzoek. En toen daar een promotieplek vrijkwam heb ik meteen m’n vinger opgestoken.’  

‘Ik heb toen meteen gezegd dat ik die kar wel wilde trekken’ 

Dat je iets inhoudelijk interessant vindt betekent niet automatisch dat je ook ondernemer wilt worden. 

‘Tijdens mijn studie en promotieonderzoek volgde ik al verschillende vakken en cursussen op het vlak van innovatie, ondernemerschap en business development. Dat vond ik ook heel interessant. Het bepalende moment was ongeveer halverwege mijn promotie toen mijn promotor, Frank Baaijens, een SmartMix subsidie kreeg om het idee van die zelfgroeiende hartklep verder te ontwikkelen richting een echte toepassing. Een van de voorwaarden van die subsidie was dat er een bedrijf bij betrokken moest zijn. Dus toen Frank zei “Ik heb een bedrijf nodig” heb ik meteen gezegd dat ik die kar wel wilde trekken. Zo ontstond QTIS, dat ik in 2007 samen met mijn collega Mirjam Rubbens heb opgericht. Ik was wel voorbereid om als de kans zich zou voordoen, meteen in te stappen. Je moet kansen herkennen als ze voorbijkomen en dan ook durven. Tegelijkertijd ben ik nog steeds dankbaar dat mijn promotoren ons destijds het vertrouwen gaven om dit idee, hun “kindje”, over te nemen en er verder mee te gaan.’  

In 2012 volgde de fusie met het Zwitserse Xeltis. Hoe kwam die fusie tot stand?  

[Grote grijns en dito armgebaren] ‘It was destiny! Xeltis was een spin-off van de universiteit in Zürich, waar de TU al mee samenwerkte. We kenden elkaar, we werkten aan hetzelfde onderwerp en we hadden kunnen besluiten om het ieder apart te proberen en dus vooral elkaar te beconcurreren of we konden samen optrekken en zo de kans verhogen dat het echt zou lukken. Het werd dat laatste. We hebben toen ervoor gekozen om het onderzoek in Zürich te sluiten en alles in Eindhoven te concentreren. En we hebben toen ook besloten, eigenlijk op basis van heel weinig data, dat we ons alleen nog maar op de polymeren gingen richten, zonder eerst cellen van de patiënt in het materiaal te brengen.’ 

Dat was een flinke stap, want het heersende idee achter tissue engineering was toch dat je in het lab een start maakte met lichaamseigen weefsel te kweken, zodat het lichaam dat kon overnemen?  

‘Maar wij dachten: áls dit werkt zonder cellen, dan gaat het straks allemaal zoveel sneller, goedkoper en beter zijn, dus laten we dat meteen maar doen. Het was een beredeneerde gok, maar je moet ook risicovolle stappen durven nemen terwijl je nog niet alles hebt uitgezocht. Een groot voordeel van deze stap was dat we niet langer een advanced cell therapy ontwikkelden, maar een medical device. Dat vraagt ook een heel traject van testen en goedkeuring, maar het is toch anders en ook iets makkelijker dan bij een farmaceutisch product.’  

‘In R&D ligt mijn focus altijd al meer op de R dan op de D’  

Een ander belangrijk besluit was destijds dat de ceo positie werd ingevuld door de toenmalige ceo van Xeltis. Dus jij was niet meer in the lead. 

‘Nee, maar de ceo van toen had echt een business achtergrond, dus het was voor ons heel logisch dat Mirjam en ik de research bleven doen.’  

Ondertussen is jouw functietitel net veranderd zag ik in een persbericht. Toen we deze afspraak maakten was je nog chief technology officer, maar nu is er een nieuwe CTO aangesteld.  

‘Ja, je spreekt inmiddels met de co-founder en Head of Technology van Xeltis.’  

Je lijkt er niet door geraakt. 

‘Het is volstrekt normaal dat gaandeweg de ontwikkeling van een nieuw bedrijf je steeds weer kijkt naar wie en wat je op dat moment nodig hebt. Zo kijken de investeerders uiteraard, maar ik ben daar zelf ook altijd voorstander van geweest. En wat Xeltis nu nodig heeft is iemand die verantwoordelijk is voor het hele traject en alle R&D die leidt tot het verkrijgen van de CE-markering [de Europese marktgoedkeuring voor een medical device, red.]. Die ervaring heb ik niet en, heel eerlijk, daar ligt mijn interesse ook niet. Mijn focus lag en ligt altijd al meer op de R dan op de D en in mijn nieuwe rol blijf ik verantwoordelijk voor de R om precies te begrijpen hoe onze technologie werkt.’ 

En is meer begrip nodig om voorbereid te zijn op eventuele vragen die naar boven komen gedurende de klinische trials die nu gaande zijn of om zicht te krijgen op mogelijke nieuwe producten en toepassingen?  

‘De nadruk ligt nu op het zo goed mogelijk weten en snappen wat er precies in de trials gebeurt.’  

Maar het gaat er in een trial toch vooral om dát het werkt, zonder belemmerende complicaties? Wat moet je nog extra weten over de technologie?  

’Ons materiaal verdwijnt langzaam in het lichaam. Regulatoire instanties willen graag weten hoe dat precies gaat. Wat komt er vrij, wanneer en vooral: levert dat mogelijk toxische bijwerkingen op? Wij hebben al heel veel testen gedaan die aantonen van niet, en er lopen inmiddels bijna 200 mensen rond met onze materialen in hun lichaam zonder aanwijzingen dat die afbraak problemen oplevert, maar we moeten blijven zoeken naar betere en betere antwoorden op deze vragen.  

Dat vergt veel technische ontwikkeling van nieuwe methoden om dit te meten. Want die zijn er niet, omdat het zo nieuw is en we kunnen ook niet in het lichaam van patiënten dit zomaar monitoren. In bloed ga je het niet goed zien, bijvoorbeeld. Dus wij hebben een bench model ontwikkeld waarin we de degradatie van ons materiaal over lange tijd volgen en elke twee dagen een sample nemen en dat analyseren, bijvoorbeeld met massaspectroscopie. Vervolgens clusteren we die afbraakproducten op basis van gelijkheid en maken een analogie met stoffen en stofgroepen waar wel toxiciteitsdata van bekend zijn. De centrale vraag is hoe we dit gaan meten, zodat we vervolgens theoretisch risico’s kunt afvinken. Dat we op een solide manier kunnen laten zien dat de vrijkomende producten geen risico vormen. Eigenlijk draait het erom dat we aannemelijk maken dat er geen toxrisico is.’  

Aantonen dat iets er niet is, is niet eenvoudig. 

‘Het is lastig, maar ook technisch interessant.’ 

Maar is het leuk om aan te werken of is het meer noodzaak omdat de procedures het eisen, terwijl het je inhoudelijk weinig relevante kennis oplevert?  

‘Technische uitdagingen kunnen leuk zijn, maar het is deels ook een kwestie van door de juiste hoepels moeten springen. Dat hoort erbij als je een bepaald doel wil bereiken. Het is overigens niet alleen maar zo dat we braaf alles opvolgen, je kunt als bedrijf best het gesprek aangaan om zaken toe te lichten of te vragen of het ook anders kan. Regelgeving loopt altijd achter de ontwikkelingen aan, dus als je echt iets nieuws doet zoals wij, dan is het traject daar nog niet volledig op toegerust. Wij zijn de eersten die supramoleculaire polymeren toepassen in mensen, als frontrunner krijg je nou eenmaal de meeste vragen.’ 

[Lees verder onder de foto]

Was je daar destijds op voorbereid, dat het traject zo intensief en langdurig zou zijn?  

‘Nee! Ik hoorde natuurlijk wel van iedereen dat het minstens tien tot vijftien jaar duurt voordat je eens ergens bent, maar ik dacht: “Zal wel, maar dat kunnen wij echt veel sneller”. Inmiddels weet ik ook wel waarom het zo lang duurt en begrijp ik dat. En dan vind ik oprecht dat wij het nog snel hebben gedaan.’  

Een beetje naïef optimisme kan volgens mij geen kwaad.  

‘Zeker, dat moet je ook zijn, want als je dit allemaal van tevoren weet, begin je er niet aan. Je hebt een beetje een naïeve houding nodig om te denken dat jij het wél kan oplossen, want je bent steeds weer een nieuw probleem aan het oplossen. Als je alleen maar beren op de weg ziet, wordt het niks. Bovendien heeft het geen zin om je al druk te maken om beer nummer 7 als je nog bij beer nummer 1 bent.’  

Zijn er momenten geweest dat je tegen een muur liep en even niet zag hoe het verder moest?  

’Nee, eigenlijk niet. We zijn er steeds weer in geslaagd om creatief het juiste pad te kiezen. Soms moet je om die muur heen, soms blijkt er toch een deur in te zitten. Maar ik denk ook niet snel in termen van onoverkomelijke obstakels. Het is ook een kwestie van hoe je naar problemen kijkt.  

Natuurlijk waren er minder leuke verrassingen zoals onverwachte data uit dierstudies of vragen van regulatoire instanties waar je niet op had gerekend. Ook de financiering is een blijvende bron van onzekerheid, maar wij hebben gelukkig investeerders aan boord die ons echt steunen. We hebben nooit echt met de rug tegen de muur gestaan.’ 

Dus het is hier een grote champagnetoer van hoogtepunt naar hoogtepunt?  

‘Nou, nee hoor, sommigen hier zullen echt naast de pieken ook dalen zien, maar dat is ook een persoonlijk ding. Bij mij gaat het niet zo [beweegt handen op en neer, red.], maar is het meestal een rustige, maar gestage lijn omhoog.’  

Meer vals plat dan een berglandschap?  

[Lachend] ‘Ja, eigenlijk wel.’ 

‘Regulatoire instanties willen weten hoe de afbraak van onze materialen in het lichaam precies gaat’  

Zonder dollen, er moeten toch wel momenten zijn geweest die extreem uplifting waren? Dat je echt het gevoel kreeg dat het allemaal wel ging lukken?  

‘Tuurlijk, toen de goedkeuring kwam om in mensen te mogen toepassen of toen voor het eerst onze hartklep werd geïmplanteerd bij een patiënt. Ik mocht bij die operatie zijn en dat vergeet ik nooit meer. Maar ik ga na zo’n moment ook snel weer over tot de orde van de dag, want er moet nog veel gebeuren. Een tegenslag is voor mij niet het einde van de wereld, maar een succes betekent voor mij ook niet dat we er dus al zijn. Toch weer dat vals plat.’  

Hoe zie jij je toekomst? Is hier nog genoeg te doen of loopt het allemaal wel en zou je graag weer iets heel nieuws ontwikkelen?  

‘Goede vraag. Voor de komende tijd heb ik nog genoeg interessante uitdagingen voor me liggen. Maar ik zal steeds evalueren wat mijn bijdrage is en kan zijn. Dat we op de markt gaan komen, dat gaat wel lukken. En we hebben inmiddels bijna 200 mensen behandeld, dat resultaat pakt niemand me meer af.’  

Nog even over je presentatie bij de MaterialenNL conferentie, toen je opende met de foto van dat kleine meisje. Ik was even bang voor makkelijk effectbejag, zoals je dat bij campagnes van Big Pharma wel ziet. Maar het was meteen duidelijk dat jouw betrokkenheid oprecht is.  

‘Ik ben blij dat je dat zegt, want voor mij is dat ook echt zo. Ik laat alle nieuwe medewerkers hier als eerste ook die foto’s zien. Dit is waar we het voor doen. Een meisje van vier jaar dat een nieuw bloedvat bij haar hart nodig heeft en tien jaar geleden heeft ze dat bloedvat van ons gekregen. Dat is toch geweldig.’