In de werkkamer van Charlotte Teunissen prijkt in de vensterbank een VIVA400-award. In 2018 kende het inmiddels terziele gegane vrouwenweekblad haar die prijs toe, in de categorie Knappe Koppen, als eerste vrouwelijke hoogleraar neurochemie in Europa. ‛Ik denk wel dat het klopt’, grinnikt ze. ‛Er zijn zo weinig vrouwelijke hoogleraren. Ik werd genomineerd en toen zei een vriendin: bij zoiets moet je zeggen dat je de eerste bent in iets.’ 

Neurochemie? ’Een tak van sport om naar biomarkers in het lichaam te zoeken en op basis daarvan testen te ontwikkelen voor de diagnostiek van neurologische aandoeningen’, aldus Teunissen. Een specialisme waarin ze ook niet veel mannelijke concurrentie heeft te duchten. Binnen Europa zijn wel meer onderzoeksgroepen gericht op neurochemie, maar alleen in Zweden kent ze een lab dat op het gebied van alzheimer een even belangrijke rol speelt als het hare. 

Die biomarkers, voor alzheimer maar bijvoorbeeld ook voor parkinson en multiple sclerose, probeert ze tegenwoordig met name aan te tonen in het bloed. Vanuit analysetechnisch oogpunt is dat een lastiger medium dan hersenvocht (CSF, cerebrospinal fluid) waar voorheen de aandacht naar uitging. In bloed zijn de concentraties van hersenspecifieke eiwitten immers veel lager dan in CSF, maar dankzij de nieuwste, ultragevoelige meettechnieken is detectie in bloed sinds kort mogelijk. Dat biedt een belangrijk voordeel: CSF moet via een bewerkelijke en voor de patiënt belastende ruggenprik worden verkregen, terwijl bloed prikken past in de dagelijkse routine van een huisartsenpraktijk. 

Een jaar of vijf geleden stelde je dat zo’n bloedtest er binnen een jaar zou zijn.   

‛Dat pakten de media niet helemaal correct op. De test kwam er wel, maar alleen voor onderzoeksdoeleinden en nog niet voor de dagelijkse klinische praktijk. De eerste test was op basis van amyloïde, maar vervolgens kwam er een alternatief dat keek naar hypergefosforyleerd tau-eiwit. Dat werkt echt veel beter, dus daar zijn we mee verder gegaan. En nu, twee jaar later, is er een alternatieve tau-test die naar andere fosforylatiesites kijkt en nóg beter is, dus daar moeten we nu op overstappen. Ik denk dat dat weer een half jaar werk is. Dan is het wat mij betreft wel klaar voor de kliniek: je kunt altijd onderzoek blijven doen, maar op een gegeven moment moet je het gaan toepassen. Al weet je nooit waar je nog tegenaan loopt. 

In de VS worden zulke tests al aangevraagd in de kliniek. Bij ons zijn nog geen medicijnen tegen alzheimer toegelaten, daar wel. Dan heb je het over zeer dure antilichamen die amyloïde opruimen, en dus alleen werken bij patiënten die daadwerkelijk amyloïde-ophopingen hébben. Met onze test kun je die aantonen. Ze zijn er nog wel voorzichtig mee, dus om een positieve uitslag te bevestigen doen ze toch nog een bepaling in hersenvocht. Als je aan het infuus moet voor zo’n duur medicijn, dan kan die ruggenprik er ook nog wel bij.’  

Niet iedereen is overtuigd van de werking van die medicijnen. 

‛Biochemisch gezien werken ze echt wel. Het lastige bij cognitie is dat patiënten zo langzaam achteruitgaan dat het heel moeilijk is om een echt groot verschil te meten. En ik denk niet dat met dit type medicijn nog veel méér resultaat valt te behalen. Je kunt er amyloïde mee weghalen, maar de downstreameffecten zijn dan allemaal al in gang gezet. Misschien moeten we ons daar meer op gaan richten.’ 

Zou je onderzoek de weg kunnen wijzen naar eiwitten die daarbij een rol spelen? 

‛Ja, dat denken wij wel. In hersenvocht heeft mijn collega Betty Tijms al vijf subtypes gevonden binnen de alzheimerpopulatie. Het zou kunnen dat je de therapie daaraan moet aanpassen.’ 

‛Biochemisch gezien werken de nieuwe alzheimermedicijnen echt wel’ 

De gezochte biomarkers zijn vrijwel altijd eiwitten. Met wat voor instrumentarium spoor je die op? 

‛Voornamelijk met immunoassays, in allerlei soorten en maten. Je kunt ook proteomics doen met massaspectrometrie, maar daar heb ik nooit expertise in opgebouwd. In klinische labs vormen immunoassays sowieso de toonaangevende technologie. Het belangrijkste is echter dat je beschikt over een groot cohort van patiënten en gezonde mensen, en dat je de gevonden verschillen achteraf kunt valideren in een ander cohort.’ 

Dan moet je van tevoren wel een beetje weten naar welke eiwitten je zoekt.  

‛Op een gegeven moment ben ik gaan samenwerken met Olink, een Zweeds bedrijf. Die kunnen met hun immunoassays inmiddels meer dan vijfduizend verschillende eiwitten meten in tien microliter bloed, hersenvocht of wat dan ook. Dat benadert wat je kunt meten met massaspectrometrie of gaat er zelfs overheen. Je stuurt je sample naar ze op en twee of drie weken later heb je de dataset al terug. De data-analyse moeten we daarna zelf doen.’ 

Hoe haal je daar de meest relevante eiwitten uit? 

‛Van de zevenhonderd eiwitten die we in onze eerste studie hebben gemeten, bleken er ongeveer driehonderd bij alzheimerpatiënten afwijkend te zijn gereguleerd. Maar bij klinische toepassingen kun je die uiteindelijk niet allemaal gaan meten, vanwege de kosten. Dus gingen we kijken naar het minimum dat we nodig hebben om een zo groot mogelijk onderscheid te kunnen maken tussen patiënten en controles, en kwamen uit op een stuk of acht. Bij Olink hebben we een custom panel laten maken dat alleen kijkt naar die selectie, zodat we onze keuze makkelijk konden valideren bij weer een ander cohort. Omdat zo’n Olink-panel nog steeds niet iets is dat je in de klinische routine kunt inzetten, proberen we nu zelf afzonderlijke assays te maken voor elk eiwit. Dat gaat ook snel, maar minder snel dan op Olink.’ 

Ben je nooit bang dat Olink ergens naast zit?  

‛Nee, ze hebben hun assays goed gevalideerd. Het is wel belangrijk dat wij hun resultaten blijven vergelijken met de literatuur en met onze eigen assays. De validatiestudies kijken bijvoorbeeld hoe genexpressie samenhangt met deze eiwitten. Tot nu toe klopt het allemaal vrij goed.’ 

‛Internationale samenwerking is nodig voor het opstellen van internationale richtlijnen’ 

De Amsterdam UMC website geeft hoog op over het aantal samenwerkingsverbanden waarbij je bent betrokken.  

‛Dat is ook een conditio sine qua non, anders kunnen wij ons vak niet goed beoefenen. Dat was al zo toen we onderzoek deden naar hersenvocht: iedereen had wel een bescheiden collectie samples, maar nooit genoeg voor een heel grote studie. Ook nu we werken met bloedmarkers, hebben we nog steeds onafhankelijke cohorten nodig om ons onderzoek te valideren. Internationale samenwerking is ook nodig voor het opstellen van internationale richtlijnen. Je hebt weinig impact als je alleen kijkt naar het veld in Nederland.’ 

Bij een aantal van die verbanden heb je de leiding in handen. Is dat uit waardering voor de roemruchte Nederlandse directheid?  

‛Ik denk dat het ook met betrouwbaarheid heeft te maken. Dat hoor ik ook van industriële partners. We hebben jarenlang geïnvesteerd in een goede workflow en een hoog niveau van organisatie, en dat levert toch wel goede mond-op-mondreclame op. Je hoort niet dat er bij ons samples kwijtraken. Het komt mede doordat we in een klinisch-chemisch lab zitten: kwaliteitsaudits en track and trace zijn heel belangrijk in een ziekenhuis.’ 

Je bent ooit begonnen in Wageningen. Hoe ben je hier terechtgekomen? 

‛Ik studeerde daar milieuhygiëne met gezondheid, toxicologie en epidemiologie als specialisatie. Ook toen had ik al bijzondere interesse in de hersenen: neuronen zijn de mooiste cellen die er zijn. Vervolgens zochten ze in Maastricht iemand met zo’n achtergrond om promotie-onderzoek te doen naar biomarkers voor de ziekte van Alzheimer. Op dat moment wisten we nog nauwelijks waar we naar moesten zoeken, de eerste publicaties waarin amyloïde en tau werden gevalideerd als biomarkers verschenen pas tijdens mijn promotie. Achteraf gezien ben ik toen een soort houtje-touwtje proteomics gaan doen, maar die publicaties worden nog steeds geciteerd. Met die ervaring kon ik in Amsterdam terecht als postdoc. Het multiple-sclerosecentrum zocht iemand die een biomarker-unit kon opzetten. Na zeven jaar kwam hier bij Klinische Chemie een plek vrij: ze hadden iemand nodig om hun nieuwe alzheimer-unit te leiden.’ 

‛Neuronen zijn de mooiste cellen’ 

Waar zie je jezelf over een aantal jaren? 

‛Tsja, ik zit hier zo goed op mijn plek dat ik mezelf dit nog wel zie doen over vijf jaar. We hebben belangrijke bronnen, biobanken, technologieën. En intussen heb ik een leuke, diverse groep mensen met uiteenlopende expertises. Veel buitenlanders, en in totaal zijn mannen en vrouwen aardig in balans. Er zitten steeds meer data-analisten bij: om het maximum uit zo’n Olink-analyse te halen heb je die ook nodig, en daarnaast doen ze vaak de analyses van de uitkomsten bij klinische trials.’ 

Denk je dat we nog gaan meemaken dat de diepere oorzaken van alzheimer duidelijk worden? 

‛Nou, we komen altijd weer bij een nieuwe vraag. Stel dat we er onomstotelijk achter komen dat amyloïde de eerste oorzaak is, dan moeten we weer op zoek naar de reden dat die neerslag ontstaat. Het is een soort heelal dat uitdijt: je kennis, maar ook het besef van wat je niet weet. Ik denk wel dat we het belangrijkste mechanisme op een gegeven moment zullen doorzien en ook wat we er tegen kunnen doen, zelfs als we het niet helemaal begrijpen.’