‘Zonder dat je dingen kunt meten, ben je nergens’, begint Jerome Custers. Als senior scientific director vaccine research bij farmaconcern Janssen mag hij tijdens het aanstaande EuroFAST22-congres een societal challenge-lezing houden om een zaal vol analyseprofessionals te inspireren.

Ongetwijfeld zal hij de nodige vragen krijgen over de voor- en nadelen van wat in de volksmond ‘het Janssenvaccin’ is gaan heten, en de mogelijke aanpassing aan nieuwe covid-virusvarianten. Maar dat is niet waarvoor hij is uitgenodigd. Het idee achter het congres is dat de sprekers uitleggen tegen welke hardnekkige analytische problemen ze aanlopen binnen hun vakgebied, en zo hun gehoor te inspireren tot het werken aan oplossingen. Liefst multidisciplinair, want de neiging om alleen in het eigen veld te blijven is een van die problemen. 

Verschillen tussen vaccins

Custers vertelt dat hij in dat kader onder meer aandacht wil vragen voor het meten van afweerreacties tijdens klinische studies. ‘Daar ontwikkelt de technologie zich heel snel en daar kun je ook heel diep induiken om te ontdekken welke elementen van het afweersysteem worden aangezet door verschillende vaccins. We weten dat daar verschillen zitten tussen mRNA-vaccins, de meer klassieke vaccins die zijn gebaseerd op geïnactiveerde virussen, en ons eigen vaccinplatform.’

Dat laatste omschrijft hij als een vrij complex geheel. ‘Een genetisch gemodificeerd adenovirus dat bestaat uit een pakketje met veel verschillende eiwitten en genetische informatie. Om zoiets te karakteriseren – wat essentieel is, want je wilt tenslotte constante kwaliteit leveren – hebben we echt de nieuwste technieken nodig. Niet alleen om te begrijpen hoe het deeltje in elkaar zit, maar ook om te zorgen dat we een vaccin van hoge zuiverheid en hoge kwaliteit kunnen leveren.’

Dat laatste is misschien wel de grootste uitdaging. ‘We proberen met zijn allen heel ingewikkelde dingen te doen, maar om die toepasbaar te maken in een industriële setting, moet je je technieken ook stabiliseren, robuust maken en vereenvoudigen. Op dat vlak maken we nu best wel grote stappen.’

Custers werkt al aan vaccins sinds hij twintig jaar geleden begon bij het toenmalige Crucell. Maar van origine is hij moleculair bioloog, geen analytisch chemicus. Voor de technische details laat hij zich bijstaan door Lars Geurink, die dat wél is en ook al jaren bij Janssen werkt.

Geurink legt uit dat vroeger voornamelijk biologische assays werden gebruikt om vaccins te testen. ‘Maar die nemen best veel tijd in beslag en zijn heel gevoelig voor van alles en nog wat. Zo krijg je nogal wat variatie in je antwoorden en heb je niet per se heel veel controle over het eindproduct. Nu we een vaccin liefst binnen een jaar klaar willen hebben, moeten we veel sneller kunnen testen. Ook moeten tests uitwisselbaar zijn tussen verschillende onderzoeksprogramma’s, en heel nauwkeurige bepalingen mogelijk maken zodat we beter kunnen sturen en robuustere processen kunnen neerzetten.’

Capillaire elektroforese

In elke fase van de vaccinontwikkeling heb je andere soorten vragen, vervolgt Geurink. ‘Eerst wil je weten hoe je het vaccin het beste ontwerpt, vervolgens welk productieproces er het beste bij past, en als de productie eenmaal loopt wil je elke keer kunnen zeggen dat het goed is. Dat vraagt telkens andere soorten tests, variërend van een schot hagel dat heel veel informatie oplevert tot iets dat simpelweg ‘goed’ of ‘fout’ aangeeft. De laatste vertaalslag is in de kliniek: hoe reageren individuele patiënten? Daarbij moet je veel dieper in de materie kijken dan je met een biologisch assay kunt, op moleculair en misschien zelfs op atomair niveau.’

Vandaar dat fysisch/chemische testmethodes snel in opmars zijn binnen het vakgebied. Ter illustratie toont Geurink een recente publicatie in Electrophoresis, waarin hij en zijn collega’s zestien recente protocollen voor capillaire elektroforese presenteren ‘Ze zijn vooral bedoeld voor het opschalen van het productieproces, en uiteindelijk voor de kwaliteitscontrole. Maar we vergaren er ook kennis mee over de stabiliteit van het vaccin, en dus over de houdbaarheid. Met capillaire elektroforese kun je heel kleine details opvangen, ook verschillen die niet direct ernstig hoeven te zijn maar dat wel kunnen worden als de verandering blijft doorgaan. Zo kun je predictief te werk gaan in plaats van reactief.’

‘Een van de voordelen van onze vaccins is dat je ze in de koelkast kunt bewaren’, vult Custers aan. ‘Maar dat moet je voor elk afzonderlijk vaccin aantonen. Toen we ons coronavaccin voor het eerst gingen inzetten, hadden we alleen harde gegevens over de houdbaarheid gedurende de eerste paar maanden. Op zo’n moment moet je in realtime gaan meten. Terwijl je het vaccin al gebruikt, moet je telkens nieuwe gegevens overleggen aan de controlerende instanties, zodat je de houdbaarheid geleidelijk kunt oprekken.’

De publicatie benadrukt dat ze bij Janssen het liefste werken met zelfbedachte analyseprotocollen. ‘Tools die je van de plank trekt kunnen heel goed en efficiënt zijn, maar ze zijn vaak met een bepaald doel ontwikkeld’, bevestigt Geurink. ‘Dat doel is niet altijd traceerbaar en het is ook niet altijd duidelijk wat de wetenschap erachter is. En als je niet precies weet wat je doet, kun je net zo goed een muntje in de lucht gooien. Als je je eigen tools ontwikkelt, kun je tenminste zorgen dat de wetenschap op orde is en dat je controle hebt over je methodiek.’

Dirigent gezocht

Volgens Geurink is er nog veel te winnen door verschillende analysetechnieken op elkaar af te stemmen. ‘Bij de karakterisering van vaccins kijken ze allemaal naar hun eigen expertisegebied. Ze zijn nooit ontwikkeld om samen een antwoord te geven. Om daar verandering in te brengen, zou iemand de leiding moeten nemen en het moeten dirigeren om er een herkenbaar liedje uit te laten komen.’

Een ander punt is volgens hem dat heel veel dingen gewoon nog nooit zijn geprobeerd. ‘Bij elektroforese heb je eindeloos veel keuzemogelijkheden. Maar als één ding werkt, borduurt men daar vaak eindeloos op door terwijl de resultaten misschien wel veel beter zouden zijn als je andere keuzes maakt. Ik vind het jammer dat ik nog niet voldoende kennis heb van machine learning, ik hoor van veel kanten dat dat in zulke situaties superkrachtig kan zijn. Maar ook dat het vaak staat of valt met één persoon binnen een groep.’

Wat volgens Custers is op te lossen door een brug te slaan naar andere disciplines. ‘Voor machine learning werken wij bijvoorbeeld samen met computerwetenschappers. Je bent snel geneigd binnen je eigen kader te blijven, maar de beste innovaties vinden plaats op het grensvlak van expertises.’