Gentherapie werkt bij meer dan honderd patiënten en nieuwe technieken komen er aan. Breekt deze therapie eindelijk door?

Bart Leroy, oogarts en hoogleraar Oftalmogenetica aan de Universiteit Gent, had in 2008 een patiëntje van negen jaar met de netvliesblindheid van Leber, een erfelijke aandoening waardoor patiënten bijna niets meer zien. Als een van de eerste ter wereld kreeg dit Belgische jongetje gentherapie. Dat gebeurde in het Children’s Hospital in Philadelphia, waarmee Leroy samenwerkt.

’s Nachts, in het vliegtuig terug naar België, bleek deze jongen met het behandelde oog ineens de lichtjes van steden te kunnen zien’, vertelt Leroy. ‘Een andere behandelde patiënt zag bij straatverlichting ineens het zebrapad. Veel patiënten kunnen ook iets beter vormen onderscheiden.’ Artsen spuiten daartoe in het netvlies van het oog een onschadelijk gemaakt verkoudheids-virus. Hierin zitten tot 150 miljard kopieën van het goed werkende gen RPE65, het gen dat bij deze patiënten is gemuteerd.

Inmiddels zijn er wereldwijd zo’n honderd Leberpatiënten in klinische trials behandeld. Het Children’s Hospital in Philadelphia heeft $ 35 miljoen gestoken in het bedrijf Spark Therapeutics, dat volgend jaar in de VS en Europa toestemming hoopt te krijgen om deze gentherapie op de markt te brengen.

Risicovol

In 1990 werd de eerste patiënt behandeld met gentherapie, een vier jaar oud meisje met een aangeboren immuundeficiëntie. Maar daarna ging het minder snel dan gedacht. In 1999 raakte het veld in crisis, toen een Amerikaanse patiënt overleed na gentherapie. In 2002 kregen enkele met gentherapie behandelde Franse kinderen leukemie. Daarom zijn sindsdien de autoriteiten – de FDA in de VS en de EMA in Europa – zeer streng voor markttoelating en toelating van nieuwe klinische experimenten.

In 2012 is de eerste gentherapie op de markt toegelaten, Glybera, tegen de uiterst zeldzame stofwisselingsziekte LPLD (lipoproteinelipasedeficiëntie). Enkele tientallen patiënten met deze ziekte hebben daarmee minder kans op alvleesklierontstekingen. Biotechnologiebedrijf UniQure in Amsterdam gebruikt hiervoor onschadelijk gemaakte verkoudheidsvirussen in cellen van de mot Spodoptera frugiverda. Deze virussen leveren het gezonde gen af in het juiste orgaan van de patiënt.

Of patiënten genezen zijn, moet nog blijken

Op 20 april heeft de fabrikant laten weten het medicijn van de markt te halen vanwege de hoge kosten. Dat gaat het bedrijf € 2 miljoen per jaar besparen. Alleen voor huidige patiënten blijft het middel beschikbaar via de Italiaanse distributeur Chiesi Pharmaceuticals.

Intussen verlegt UniQure de aandacht naar tien hemofiliepatiënten, voor wie het net een eerste klinische studie heeft afgerond. Bij hemofilie kan het bloed niet goed stollen vanwege een te laag gehalte aan stollingsfactor 9. ‘De behandelde patiënten hebben weer een normaal gehalte stollingsfactor 9 en veel minder bloedingen’, vertelt Eva Mulder, woordvoerder van UniQure. ‘Maar we kunnen natuurlijk niet zeggen of ze genezen zijn. Daarvoor zouden we ze langer moeten volgen.’

Antisense oligonucleotides

Virussen kunnen alleen kleine genen ‘vervoeren’ – het verkoudheidsvirus bijvoorbeeld tot 4.700 basenparen. Andere technieken zijn daarom in opmars. Zoals het afplakken van een stuk gen met Antisense Oligonucleotides, kleine stukjes DNA. Dit doet het Radboudumc in een gentherapie voor patiënten met het Ushersyndroom, een zeldzaam erfelijke aandoening waarbij mensen steeds slechter gaan zien en horen.

De therapie is bedoeld voor patiënten met een mutatie in het USH2A-gen. Deze mutatie leidt tot een extra ‘pseudoexon’ in het boodschapper-RNA en daarmee de aanmaak van een niet-functioneel USH2A-eiwit. Een oligonucleotide kan dit pseudoexon vervolgens afplakken, zodat het niet meer is af te lezen. De cel kan dan weer het juiste, functionele USH2A-eiwit aanmaken.

Samen met biotechnologiebedrijf ProQR Therapeutics in Leiden hoopt het Radboudumc binnen twee jaar te kunnen starten met de eerste klinische trial. ‘In niercellen hebben we met dit afplakken het negatieve effect van de mutatie kunnen herstellen’, vertelt onderzoeksleider Erwin van Wijk. ‘En nu kijken we of de techniek ook werkt in lichtgevoelige cellen van een patiënt.’ Deze cellen komen van huidcellen, volwassen fibroblasten die terug veranderen in stamcellen en in kweek verder groeien tot lichtgevoelige cellen.

Gentherapieën zijn vooral in ontwikkeling voor kleine groepen patiënten met een zeldzame mutatie. Zoals ook de gentherapie die Van Wijk ontwikkelt: in Nederland zijn twee mensen bekend met deze specifieke mutatie in het USH2A-gen, in de hele wereld zo’n duizend. Alle patiënten met het Ushersyndroom (in Nederland zo’n duizend) hebben samen mutaties in tien verschillende genen. En alleen al in het USH2A-gen kunnen vijfhonderd verschillende mutaties zitten. Liefst zouden de onderzoekers voor al die mutaties een eigen gentherapie ontwikkelen, met een ‘eigen’ oligonucleotide om af te plakken, of een ‘eigen’ gezond gen in het virus.

Kostenplaatje

Dat de meeste gentherapieën nog voor kleine groepen patiënten zijn, maakt ze heel duur. Naar schatting kost een gentherapie komende jaren nog zeker € 100.000 tot € 500.00 per patiënt. Die hoge kosten stellen bedrijven en andere stakeholders voor hoofdbrekens. ‘Het is nu nog duur en tijdrovend om voor al die mutaties een eigen gentherapie te ontwikkelen’, zegt Van Wijk. ‘Maar gaandeweg is dat waarschijnlijk goedkoper en zullen de tijdslijnen korter zijn. Vergelijk het met het steeds goedkoper kunnen sequencen van je DNA. In 1990 was dat nog een miljoenenproject, nu kun je je genoom laten sequencen voor $ 500 tot $ 1.000.’

Van Wijk vindt dat de ontwikkelingen snel gaan. ‘In 2004 ontdekten we mutaties in het USH2A-gen. En nu hebben we het al over het starten van een eerste klinische trial.’

Gentherapie kan goedkoper met de nieuwste technieken

Ontwikkelingen

Vervanging door nieuwe, betere technieken kan de gentherapie goedkoper maken. In februari in Nature Biotechnology beschreef de Harvard Medical School in Boston muizen met het Ushersyndroom die een mutatie hadden in het gen voor harmonine, het eiwit voor de vorming voor de vorming en instandhouding van de kleine trilhaartjes in het binnenoor. In de oren van deze muizen spoten ze een synthetisch gemaakt virusachtig deeltje in met daarin het gezonde gen, in plaats van dat ze het verkoudheidsvirus gebruikten. De aanvankelijk dove muizen konden weer gewoon horen.

Vorig jaar heeft de University of California in Berkeley muizen met sikkelcelanemie genezen door ze in te spuiten met CRISPR-Cas9-technologie veranderde bloedcelstamcellen. Bij een virus is het nooit zeker waar het het gezonde gen inbrengt, maar bij de CRISPR-Cas9-technologie brengt het DNA-schaartje Cas9 heel precies een verandering aan op de plaats waar de ‘RNA-gids’ hem naar toe leidt. ‘CRISPR-Cas9 belooft veel’, zegt Van Wijk. ‘De vraag is wel of het altijd veilig is en of het DNA-schaartje precies knipt op de plek van de mutatie.’

Klinische trials hebben nog wel perfectie nodig. Zo verwacht Leroy dat, in de behandeling van Leber, de patiënten beter zullen zien met een hogere dosis toegediend over een groter deel van de netvliescellen. ‘Maar voor elke aanpassing moet je opnieuw om toestemming vragen, dat kost tijd. Hopelijk zijn de beoordelingen komende jaren meer gestroomlijnd, zodat het sneller en tegelijk even veilig gaat.’