Dagelijks komen we via ons voedsel, onze adem en huid in aanraking met talloze stoffen. Wat is er bekend van het gecombineerde toxicologische effect op onze gezondheid?

Eind 2017 berichtte de Neder­landse krant Trouw dat aard­beien zes keer giftiger zijn dan ander fruit door het ‘cocktail-effect’. De gemiddelde aardbei bleek bespoten te zijn met zeven tot acht – in potentie – schadelijke stoffen. De Neder­landse Voedsel- en Warenautoriteit (NVWA) greep niet in, omdat de doses van de afzonderlijke stoffen onder de norm vielen. Die aanpak noemden diverse bronnen achterhaald. Je zou moeten kijken naar het gecombineerde effect van al die stoffen tezamen. De consument zou weleens een stuk minder goed beschermd kunnen zijn tegen de inname van te veel schadelijke stoffen dan instanties doen geloven, was de strekking van het artikel.

Ook de vijf toxicologen die we voor dit artikel spraken, stellen dat autoriteiten als de NVWA en het Nederlandse Ctgb (College voor toelating van gewasbeschermingsmiddelen en biociden) werken met verouderde modellen. ‘Je kunt het die instanties echter niet kwalijk nemen dat ze stoffen vooralsnog alleen individueel beoordelen en de mengseltoxiciteit niet meenemen’, meent Martin van den Berg, toxicoloog aan de Universiteit Utrecht. ‘Zij maken de wet niet, maar voeren de Euro­pese wetgeving uit.’

Of mengsels een negatieve impact hebben op onze gezondheid, is verre van duidelijk. Bernadette Ossendorp, hoofd voedselveiligheid bij het RIVM: ‘Het is vooralsnog een grijs gebied tussen ‘toch wat aan de hand’ en ‘we zitten aan de veilige kant’. We weten nog onvoldoende over mengseltoxiciteit om negatieve effecten te kunnen uitsluiten.’

‘We staan aan de vooravond van grootschalig vervolgonderzoek’, vult Ossendorps collega Jacob van Klaveren aan. ‘De Europese Commissie concludeerde in 2012 dat we mengseltoxiciteit opnieuw moesten beetpakken. Daaruit rolden vier Europese projecten: EDC-MixRisk, HBM4EU, Solutions en Euromix. Dat laatste project leid ik zelf en moet ons aan een strategie helpen om mengsels beter te kunnen testen.’ Zo’n strategie is hard nodig, maar waar begin je? We worden immers dagelijks blootgesteld aan veel mengsels; stoffen die voorkomen in de binnen­lucht, de buitenlucht, in ons voedsel en drinkwater. Het is onduidelijk hoe je die effecten van afzonderlijke stoffen moet optellen. Je kunt niet alle combinaties testen, dus moet je kiezen.

Onderverdeling

Een belangrijke onderverdeling is die tussen stoffen met eenzelfde werkingsmechanisme en ‘willekeurige’ stoffen. In de eerste geval kun je het effect van een mengsel voorspellen door de additieregel toe te passen, daarbij tel je de effecten van de afzonderlijke stoffen bij elkaar op. Je hebt dan een methodiek nodig om stoffen – denk aan dioxines, furanen, pcb’s en bepaalde pesticides zoals carbamaten en organofosfaten – onderling te kunnen vergelijken. ‘Voor die stoffen is een toxische equivalentiefactor, TEF, vastgesteld’, vertelt Van den Berg, die voor de WHO betrokken was bij het opstellen ervan. Daarmee druk je elke stof uit ten opzichte van de meest potente referentiestof, zoals het dioxine 2,3,7,8-TCDD, en maak je ze optelbaar.

‘Je kunt niet alle combinaties testen’

De Utrechtse hoogleraar vervolgt: ‘Dit concept is voor zover ik weet nooit in detail uitgewerkt voor andere stoffen en beleidsmatig toegepast.’ Toxicologen hebben nog een aantal andere methodes – zoals de zogenoemde groeps-ADI’s voor vergelijkbare groepen voedseladditieven – maar de scope daarvan blijft beperkt. Van den Berg wijt het achterblijven van een stoffenbrede aanpak aan de inmenging van onder meer het bedrijfsleven, dat baat heeft bij het enkel afzonderlijk beoordelen van stoffen.

Voor stoffen die niet volgens hetzelfde werkingsmechanisme werken, zien zowel Van den Berg als John Groten, directeur van onderzoeksbedrijf PamGene, geen probleem om ze afzonderlijk te beoordelen en de mengseltoxiciteit links te laten liggen. Groten: ‘Uit grote, experimentele, combinatie-toxiciteitsstudies bij dieren van bijvoorbeeld de Amerikaanse EPA en TNO in Nederland blijkt dat zolang je te maken hebt met die willekeurige stoffen in een lage dosering, onder het zogenoemde niet-effect level, het mengseleffect nagenoeg afwezig lijkt te zijn.’ Een ander verhaal is het als je werkt met hoge doseringen van die stoffen, zoals in de farma gebeurt. ‘Maar die levels kom je in de praktijk bij lange na niet tegen in voedsel’, zegt Groten.

Drempelwaarde

Henk Tennekes, eigenaar van adviesbureau ETS Nederland, betwijfelt of de benadering die Groten schetst wel adequaat is. Zelfs als je, zoals Groten benadrukt, de proeven zorgvuldig en exact volgens het huidige protocol uitvoert. ‘We moeten onszelf eerst afvragen of dat niet-effect-level of die zogenoemde drempelwaarde über­haupt wel bestaat.’ Volgens Tennekes tasten we in het duister over de toxiciteit van geringe doseringen, omdat van veel stoffen het werkingsmechanisme nog onbekend is.

‘Zoals mijn mentor Hermann Druckrey in de jaren vijftig al benadrukte, is de werkelijke hamvraag: bindt een chemische stof reversibel of irreversibel aan een receptor?’, zegt Tennekes. ‘In het eerste geval is er sprake van een drempelwaarde, waardoor je een veiligheidsmarge kunt inbouwen. In het tweede geval draait het sowieso uit op een cumulatieve werking. Bij die laatste is het ook vrijwel onmogelijk veilige doseringen af te leiden. Ik betwijfel bijvoorbeeld ten zeerste of er veilige doseringen bestaan voor kwik of lood, die irreversibel binden aan zwavelwaterstofgroepen van eiwitten.’

Risicobeoordeling

Ossendorp onderschrijft dat we van veel stoffen het precieze werkingsmechanisme nog niet kennen, maar zegt ook: ‘Het al dan niet kunnen afleiden van drempelwaardes ligt complexer dan de sterkte van de binding kennen.’ De EFSA kiest in haar op handen zijnde risicobeoordeling van bestrijdingsmiddelen in voedsel wel voor een drempelwaardebenadering. Ossendorp: ‘Het agentschap beoordeelt daarbij op een niveau ‘hoger’. Daarbij groepeert het bestrijdingsmiddelen die eenzelfde effect hebben op een doelorgaan, zoals de lever, en probeert vervolgens zo’n groep te verfijnen in een getrapte benadering. Dit laatste lukt niet altijd.’

De RIVM-medewerker vermoedt dat die aanpak leidt tot een overschatting van het risico. ‘Er is dan ook veel discussie over die methode. Tot op welk niveau wil je het werkingsniveau weten?’ De verwachting is dat de EFSA eind dit jaar doorkomt met de eerste twee risicobeoordelingen van bestrijdingsmiddelen, op de schildklier en het zenuwstelsel.

‘We weten nog onvoldoende om negatieve effecten te kunnen uitsluiten’

Groten heeft als gasthoogleraar combinatietoxicologie in Wageningen veel onderzoek verricht naar mengsels en hij maakt zich duidelijk minder zorgen. ‘Het aantal experimentele studies is tot nu toe weliswaar beperkt, maar op basis van de resultaten van de zorgvuldig uitgevoerde studies van de laatste 20 jaar zie ik geen directe reden om ongerust te worden.’ Daarbij verwijst hij onder meer naar een grootschalige, Europese studie waarin alle op de markt toegelaten additieven grondig werden onderzocht op de kans op gecombineerde werking.

Groten: ‘Die studie concludeerde dat die kans klein is.’ Maar dat maakt dit onderwerp zeker niet tot een gesloten boek, volgens hem. ‘Door voortschrijdende kennis kunnen nieuwe risicovolle stoffen opduiken en die moeten we zeker toetsen op gecombineerde werking. Zoals nu de hormoonverstorende stoffen die op verschillende receptoren tegelijkertijd werkzaam blijken te zijn. Hier speelt de overschrijding van de drempelwaarde wel mee. We onderzoeken die interacties nu verder.’

‘In die toetsing is het belangrijk om de balans te blijven zien tussen de goede effecten en de mogelijke negatieve neveneffecten’, zegt Ossendorp. ‘Je moet niet stoppen met het eten van groente en fruit uit angst voor mogelijke schade. Tegelijkertijd moet je niet doen alsof die risico’s er niet zijn.’ Van Klaveren vult aan: ‘Anno 2018 dealen we met een industriële setting waar jaarlijks 20.000 nieuwe stoffen de markt op komen. We leven in een chemisch tijdperk en moeten onze ogen daar niet voor sluiten.’