Het is zoeken naar een naald in een hooiberg, maar Linos Vandekerckhove is vastbesloten om ook de laatste restjes hiv in patiënten op te sporen en te elimineren.

‘Ondanks effectieve virusremmers is het gevaar van hiv nog niet geweken’, waarschuwt arts-infectioloog Linos Vandekerckhove (47), hoogleraar interne geneeskunde aan het Gents Universitair Ziekenhuis en hoofd van het HIV Cure Research Center (HCRC). Hoe begon het ook alweer? Het is begin jaren tachtig en een nieuw, mysterieus virus grijpt razendsnel om zich heen. Artsen staan voor een raadsel; het lijkt wel alsof bij geïnfecteerden het immuunsysteem wordt verwoest. Voorheen kerngezonde mensen teren in korte tijd compleet weg.

De wereld maakt hardhandig kennis met aids en met zijn veroorzaker, hiv. Veertig jaar later betekent besmetting met hiv niet automatisch meer een doodsvonnis, dankzij de ontwikkeling van virusremmers. Die middelen werken zo goed, dat je geen actief virus meer kunt aantonen in het bloed van patiënten. ‘Maar er is nog geen sprake van genezing’, vertelt Vandekerckhove.

Geen actief virus meer; dat klinkt als goed nieuws. Wat is precies het probleem?

‘Geïnfecteerden reageren over het algemeen goed op de virusremmers en bij strikte therapietrouw kunnen we geen actief virus meer detecteren in het bloed. Maar daarmee is het virus niet weg, zodra je stopt met de therapie is het virus binnen de kortste keren weer actief en detecteerbaar. Mensen moeten dus levenslang op therapie blijven, want het virus komt altijd terug. Hoe, waar en op welke manier verbergt het virus zich bij mensen die virusremmers gebruiken en wat kunnen we doen om ook dat verborgen virus te elimineren? Dat zijn voor ons de kernvragen in het onderzoek.’

Waarom is het zo moeilijk om dat reservoir aan te pakken?

‘Daarvoor moeten we eerst veel meer weten over waar het virus zich precies verstopt en hoe het weer actief wordt. Het is technisch heel uitdagend, omdat het reservoir zo ontzettend klein is bij mensen die op therapie staan. Het is echt moeilijk te vinden. We hebben het over 1:10.000 tot 1:100.000 relevante immuuncellen waar we naar zoeken. Dat is al heel lastig en daarbij komt dat van die zeer kleine hoeveelheid geïnfecteerde cellen meer dan negentig procent er niet toe doet, omdat het virus daar zo slordig is ingebouwd dat het nooit meer actief wordt.

Bij de resterende tien procent blijkt dat in ongeveer de helft van die cellen het virus is geïntegreerd in niet-coderende delen van het genoom of in heel dichte regionen die nooit meer afgelezen worden. Kortom, meer dan 95 procent van de cellen waar hiv zich heeft verstopt, is niet relevant. We zijn op zoek naar die 5 procent waar het virus wel potentieel actief kan worden. Het is echt zoeken naar een naald in een hooiberg.’

Waarom ben jij zelf ooit zo geboeid geraakt door hiv?

‘Ik was nog een kind toen de eerste aids-­patiënten in het nieuws kwamen en dat maakte op mij veel indruk. Die beelden van jonge mensen aan de beademing en ziek door de Kaposi sarcoma, een kwaadaardige tumor van steun- en tussenweefsels of van de weke delen, staan echt op mijn netvlies gebrand. In mijn derde opleidingsjaar interne geneeskunde kreeg ik de kans om, eind jaren negentig, in een ziekenhuis in Pretoria te gaan werken. Elke nacht overleden daar net binnengebrachte hiv-patiënten en elke maandagochtend hadden we een mortality meeting, waarbij we de sterfgevallen bespraken.

Dat ging toen om zo’n 25 personen die overleden waren in dit ene ziekenhuis waar ik werkte. Dit elke week weer. Door de ervaringen in Pretoria besloot ik me in het hiv-onderzoek te verdiepen. Mijn promotieonderzoek aan het REGA instituut in Leuven ging over de integratie van hiv in het genoom en mijn huidige onderzoek naar het virusreservoir is een logische voorzetting daarvan.’

Zijn er al enkele aanknopingspunten in die zoektocht?

‘Ja, T-cellen zijn het meest relevant omdat hiv die vooral infecteert. Stel, je hebt een naïeve – nog niet ontwikkelde – T-cel die is geïnfecteerd met hiv en die na confrontatie met bijvoorbeeld een willekeurig herpesvirus, zich ontwikkelt tot een geheugen T-cel voor dat herpesvirus. Tijdens dat differentiatieproces gaan verschillende stukken van het DNA van de cel open of dicht, wat wil zeggen dat ze afgelezen kunnen worden of niet. Ook een infectie met datzelfde herpesvirus kan stukken openzetten.

Als dus net op de open stukken ook de genen voor hiv zijn ingebouwd, is het meteen raak en heb je actief virus in je bloed. Vooral de geheugen T-cellen zijn problematisch, omdat die zich niet verder ontwikkelen en bovendien lang leven. Elke keer dat ze actief worden, is er de kans dat ook hiv weer actief wordt.’

Eind augustus verscheen in Nature een publicatie over de genetische kenmerken van elite controllers, mensen die seropositief zijn en geen virus­remmers gebruiken, maar toch geen detecteerbaar virus in hun bloed hebben. Dat lijkt me een interessante groep voor jouw onderzoek.

‘Zeker en wij werken ook al samen met de groep van Mathias Lichterfeld van Harvard, die deze studie heeft uitgevoerd. We zijn momenteel bezig om een nieuwe studie te plannen in patiënten die heel snel na de diagnose zijn begonnen met virusremmers. Het is bekend dat, door die snelle start, in deze groep het immuunsysteem nog sterk reageert en dat sommige mensen in deze groep een elite controller-fenotype ontwikkelen. Komt dat door die snelle overstap op therapie of zijn er andere kenmerken die dit bepalen? Dat willen we graag weten.’

Zijn er aanwijsbare verschillen tussen elite controllers en ‘gewone’ geïn­fecteerden?

‘Het verschil is voor ongeveer zestig procent immunologisch gedreven, daarmee bedoel ik dat het immuunsysteem van elite controllers beter in staat het virus naar inactieve regio’s te duwen. Ze zijn een heel interessante groep, maar het probleem is dat ze ook heel zeldzaam zijn. We hebben een keer alle elite controllers in België en Luxemburg samengebracht en toen hadden we slechts veertien mensen. Dat is een heel kleine populatie voor onderzoek.’

Stel dat je precies weet waar het relevante virusreservoir zich bevindt, hoe zou je dat voorgoed kunnen opruimen?

‘Daarvoor lopen er parallelle onderzoekslijnen. Bijvoorbeeld immuuntherapie of gentherapie om gericht de virale genen eruit te knippen. Maar je kunt ook denken aan klassieke medicijnen die het virus aanpakken. De grote vraag is nog of het virus actief moet zijn om het te kunnen elimi­neren en als dat moet, hoe we dat gaan doen.’

Stoppen met de therapie en de patiënten heel nauwgezet in de gaten houden?

‘Dat is absoluut niet zo eenvoudig als het lijkt. Therapietrouw is essentieel en als dat eenmaal is bereikt, willen we dat zo houden. We weten dat het voor veel mensen psychologisch moeilijk is om na een onderbreking weer te starten met therapie en dat trouw te blijven doen. Een ander probleem is dat stoppen ook een enorme ontstekingsrespons kan opleveren en dat kan gevaarlijk zijn voor patiënten die problemen hebben met hun hart of bloedstolling.

En wie stopt met therapie kan het virus ook weer overdragen, dus je moet ook de partners meenemen in dit verhaal. Dit is niet iets wat je zomaar bij grote groepen patiënten kunt doen. Liever zoeken we naar gerichte activatoren om het virus zichtbaar te maken.’

Snel na het uitbreken van de pandemie ben je je ook gaan richten op COVID-19.

‘Toen hier alles dichtging, schoot mij te binnen dat in Amsterdam in 1981, toen hiv en aids net opkwamen, artsen daar meteen samples van de eerste patiënten zijn gaan verzamelen en die collectie gebruiken onderzoekers nog steeds. Wij hebben hier de afgelopen jaren platformen opgezet om samples te nemen van onze hiv-patiënten, waaronder bloed en biopten van lymfeklieren.

Dus ik dacht: we hebben hier alles downstream klaarstaan, laten we meteen starten goede samples te verzamelen van de COVID-19-patiënten die hier binnenkomen, waaronder longcellen via een zogeheten lavage. Ook materialen uit post mortem autopsies die we gebruiken voor kleuringen, om te zien waar het virus overal zit.

Als we meteen een kwalitatief goede databank opzetten, dan is dat heel waardevol. Dan hebben we materiaal om mee te vergelijken als er weer een nieuw virus of een nieuwe golf komt. Dat is wat wij nu doen, goede samples verzamelen waarmee wij en anderen dan weer kunnen werken.’

De aandacht voor hiv is behoorlijk afgenomen sinds de jaren tachtig en negentig. Heeft het onderzoek daar last van?

‘In de VS wordt hiv-onderzoek nog gefinancierd, maar in Europa is het moeilijker geworden. Hier ligt de focus toch sterk op ouderdomsgerelateerde ziektes. Daarom benadrukken wij ook de breedte van het onderwerp. De mechanismes die wij bestuderen draaien om activatie van pathways in het immuunsysteem en de rol van inflammatie. Dat is ook heel relevant voor bijvoorbeeld kanker, auto-immuunziektes, obesitas en nog veel meer.’

Het zal tegelijkertijd niet voor niets zijn dat jullie zelf ook aandacht genereren voor hiv.

‘Klopt. We hebben het fonds HIV Ontrafelen opgezet en ieder jaar organiseren we een fundraising diner hier in Gent. Daar komen zeker duizend mensen op af, veel bedrijven doen mee en op zo’n avond halen we ongeveer € 100.000 op. Dat is niet slecht voor een enkel lab, maar we doen het inderdaad ook om het onderwerp op de kaart te houden.

Dat moet ook, want wereldwijd zijn 38 miljoen mensen geïnfecteerd met hiv en jaarlijks overlijden ongeveer een miljoen mensen als gevolg daarvan. En dat al veertig jaar lang. Het goede nieuws is dat 22 miljoen patiënten toegang hebben tot therapie, maar dat betekent dus ook 16 miljoen niet. Die mensen hebben geen enkel perspectief. Dat hiv nog steeds een relevant onderwerp is om aan te werken lijkt me duidelijk.’