Veel menselijke genen worden mogelijk geassocieerd met erfelijke aandoeningen waar ze in werkelijkheid helemaal niets mee te maken hebben. Het is namelijk verbluffend eenvoudig om de verkeerde verbanden te leggen, zo stelt de Amerikaanse geneticus David Goldstein.

Daaarmee heeft hij een scenario bevestigd waar genetici eigenlijk al bang voor waren.

In PLoS Biology fileren Goldstein en collega’s de zogeheten ‘genome wide association’-studies (GWA), die momenteel erg in de mode zijn. Daarbij worden statistische verbanden gelegd tussen opvallende verschillen in de genomen van een groot aantal individuen, en de aandoeningen waar ze wel of niet aan lijden. Zowel de genetische afwijkingen als de ziektes moeten daarbij vrij algemeen voorkomen om een significant resultaat te krijgen.

Het levert in de regel resultaten op in de trant van ‘met mutatie X heb je een Y procent grotere kans op ziekte Z’, waarbij Y een bedroevend laag percentage is en het moleculaire verband tussen X en Z vaak een volkomen raadsel. Inmiddels zijn er al meer dan 2.000 van die verbanden gevonden, maar ze verklaren samen maar een fractie van de overerving van al die ziektes.

Goldstein weet nu aannemelijk te maken dat er statistisch gezien een gerede kans is dat zo’n associatie ‘synthetisch’ is, oftewel schijn. En dat heeft te maken met een onvolkomenheid in GWA-studies. Die kijken namelijk niet naar het hele genoom (want dat zou te veel tijd kosten) maar slechts naar een beperkt aantal ‘markers’.

Het gaat mis wanneer een ziekte wordt veroorzaakt door een zeldzame genetische afwijking, terwijl een eindje verderop op hetzelfde chromosoom een andere afwijking zit die veel vaker voorkomt maar die er niets mee te maken heeft. Die twee afwijkingen zullen dus vaak gezamenlijk overerven. Uit de GWA-studie komt dan prompt een associatie met die laatste fout, en niet met de echte oorzaken.

Het beeld wordt nog sterker vertroebeld wanneer er verschillende mogelijke genetische oorzaken zijn waarvan de ene nog zeldzamer is dan de andere, terwijl ze allemaal dicht genoeg bij die ene veel voorkomende afwijking liggen om er mee geassocieerd te worden.

Goldstein heeft de proef op de som genomen door GWA-studies uit te voeren op zelfgemaakte genoomdatasets waarin hij een dergelijke situatie had verstopt. Er gebeurde precies wat hij voorspeld had.

Ook heeft hij het geprobeerd met genomen van lijders aan sikkelcelanemie en een erfelijke vorm van doofheid. Van die aandoeningen is precies bekend welke mutaties de oorzaak zijn. En inderdaad wezen GWA-studies ook hier prompt de verkeerde oorzaak aan.

Goldstein beweert nadrukkelijk niet dat alle GWA-studies waardeloos zijn. Maar hij waarschuwt wel dat je in het vervolg terdege rekening zult moeten houden met het beschreven effect. De oplossing zou kunnen zijn om het gebied rond de vermeende afwijkingen voortaan in z’n geheel te sequensen, zodat je kunt zien of er nog meer afwijkt. Dat gebied moet je dan wel ruim nemen, want uit het onderzoek blijkt dat de échte fout in de praktijk minstens 2,5 miljoen basenparen verderop kan liggen.

bron: naturenews