Een Nature-artikel over muizen met witte pootjes en staartjes bracht dit jaar enige beroering teweeg. Ze hadden namelijk niet het gen dat voor de witte kleur codeert, terwijl dat gen wel in de ouders aanwezig was. Dit resultaat wijst op paramutatie.

Onlangs verscheen in Nature een artikel over bruine muisjes met witte pootjes en staartjes. De muizen zijn geboren in de proefdierstallen van de Franse Université de Nice-Sophia Antipolis. Het was een onverwacht resultaat, want onderzoeker Minoo Rassoulzadegan en collega’s hadden de muizen niet het gen gegeven voor hun uiterlijk.

“Als het de tand des tijds weerstaat, zou het hier ontdekte proces wellicht de meest significante biologische ontdekking van het huidige decennium kunnen zijn”, aldus Valeri Vasioukhin op de website Faculty of 1000. Vasioukhin is werkzaam bij het Fred Hutchinson Cancer Research Center in de Verenigde Staten en draagt bij aan de op collegiale toetsing geënte website. “Het zal interessant zijn om te weten hoe wijdverspreid het proces is en of het misschien verantwoordelijk kan zijn voor menselijke ziektes.”

De groep van Rassoulzadegan gaf in het experiment muizen een kunstmatig gen, genaamd Kit^tm1Alf. Het normale Kit-gen is betrokken bij belangrijke ontwikkelingsprocessen, zoals geslachtsceldifferentiatie, pigmentproductie en bloedcelontwikkeling. Muizen met twee Kit^tm1Alf-genen overleden kort na de geboorte. Muizen met één normaal Kit-gen en één Kit^tm1Alf-gen hadden dankzij het kunstmatige gen een witte staart en witte poot­jes. Hun soortgenoten met twee normale Kit-genen hadden een compleet grijs­bruine vacht.

Het nageslacht van de hybride muizen had ook in meer of mindere mate de witte staart en pootjes van de ouders, zelfs als de muizenjongen twee ‘normale’ Kit-genen hadden. Ook bij de vervolg- en terugkruisingen van deze bijzondere mutanten bleef het uiterlijke kenmerk behouden. Het verdween wel langzaam in de loop van de daaropvolgende generaties.

Epigenetisch

Het Franse onderzoeksresultaat wijst op paramutatie, een natuurlijk fenomeen waarbij het ene gen de expressie van een ander gen kan beïnvloeden. De genen die elkaar beïnvloeden zijn allelen: twee uitvoeringen van hetzelfde gen. Normaal komt het ene allel van de moeder, het andere van de vader. De veranderde expressie is vervolgens overerfbaar. Bij paramutatie verandert de nucleotidevolgorde van het DNA niet, wat bij ‘echte’ mutatie wel gebeurt. Omdat het verschijnsel optreedt op epigenetisch niveau, druist het in tegen de regels van de moderne genetica, in de tweede helft van de negentiende eeuw opgesteld door de monnik Gregor Mendel (zie kader). Een van deze regels houdt namelijk in dat het ene allel het andere niet kan beïnvloeden.

Rassoulzadegans groep is er niet zo zeker van dat er bij de muizen paramutatie is opgetreden. De basen lijken volgens de onderzoekers niet chemisch te worden gemethyleerd, wat essentieel is voor het paramutatieproces. Ze sluiten echter niet helemaal uit dat er toch enige verandering is.

Van de bewering dat het DNA mogelijk geen directe rol speelt, is Maike Stam, universitair docent bij het Swammerdam Institute for Life Sciences aan de Universiteit van Amsterdam, niet overtuigd. “Voor DNA-analyse hebben de onderzoekers maar zeer korte fragmenten genomen. Met die groottes kun je moeilijk analyseren wat voor veranderingen het DNA heeft ondergaan en óf het veranderd is. Bovendien kan hun resultaat paramutatie genoemd worden zolang ze geen verschil zien in nucleotidevolgorde.”

Wel is Stam gefascineerd door het feit dat RNA een belangrijke rol lijkt te spelen. De Franse wetenschappers ontdekten dat bepaalde cellen van het nageslacht vreemde incomplete stukjes Kit-RNA bevatten. Toen die in normale embryo’s werden ingespoten, kreeg ongeveer de helft van de muizen die zich hieruit ontwikkelden de witte pootjes en staartjes, karakteristiek voor de aanwezigheid van het kunstmatige Kit^tm1Alf. “Dat ze met het inspuiten van RNA dat effect krijgen, is echt revolutionair”, zegt Stam.

Stam is zelf bezig met paramutatie­onderzoek aan het b1-gen, dat codeert voor een eiwit betrokken bij de pigment­route van mais. Het moleculaire onderzoek richt zich op een stuk DNA dat heel ver van het gen afligt en een regulerende rol speelt bij het paramutatiefenomeen.

Complex

“Paramutatie is geen gemakkelijk veld om in te werken”, vertelt Stam. “De complexiteit van het fenomeen schrikt onderzoekers af. Bij het merendeel van de bekende vormen van paramutatie, gaat het om een visueel waarneembare eigenschap die door één gen wordt bepaald, waarbij slechts enkele van de vele allelen van een gen paramutatie veroorzaken of er gevoelig voor zijn. De andere allelen gedragen zich keurig volgens de wetten van Mendel.”

Erg populair is het vakgebied volgens Stam niet.“Paramutatie kan makkelijk afgedaan worden als een afwijking die enkel en alleen in planten voorkomt. Dit is waarschijnlijk helemaal niet waar, maar veel wetenschappers vinden dit fenomeen daardoor gelijk al minder interessant, omdat er geen zicht is op een medische toepassing.”

Verdediging

Over de rol van paramutatie wordt druk gespeculeerd. Omdat genen die gevoelig zijn voor paramutatie vaak in meerdere exemplaren achter elkaar voorkomen, legt Stam de link met transposons. Dit zijn stukjes DNA die zich in het genoom kunnen verplaatsen om zich op willekeurige plekken in te nestelen. Transposons kunnen met dit springen gendefecten veroorzaken. Vanwege de overeenkomsten met viraal DNA wordt van transposons gedacht dat ze afkomstig zijn uit

virussen.

Doordat de expressie van paramutatie gevoelige juist wordt afgeremd, lijkt paramutatie het effect van de transposons tegen te gaan. “Paramutatie kan misschien worden gezien als een oud verdedigingsmechanisme tegen vreemd DNA”, stelt Stam.

Rassoulzadegan beaamt dit. “Het is ook verleidelijk om paramutatie te zien als een algemene manier om een genoom te veranderen en aan te passen.” Er zijn zelfs aanwijzingen dat paramutatie een rol speelt bij diabetes in de mens. Een gen dat normaal een verhoogd risico op diabetes geeft, blijkt nauwelijks ziekteverwekkend als er een specifiek ander gen bij in de buurt zit. Het is echter moeilijk om hier degelijk onderzoek naar te doen. In muizen wordt diabetes chemisch opgewekt, waardoor het muizenmodel geen goede weergave is van het ziekteproces. “En je kunt moeilijk mensen gaan kruisen”, lacht Stam.|

De regels van Mendel

1. Bij het kruisen van twee ouders met verschillende kenmerken, zal alleen het dominante kenmerk terugkomen in het uiterlijk van het nageslacht.

2. Voor elk kenmerk erft een organisme twee allelen, een van de vader en een van de moeder. Allelen zijn de verschillende vormen van één gen. Voor het oogkleurgen heeft de mens bijvoorbeeld verschillende allelen. Eén voor blauwe ogen en één voor bruine ogen.

3. Het verschijnen van een kenmerk zal het optreden van een ander kenmerk niet beïnvloeden.

Uitzonderingen op de regels van Mendel zijn al langer bekend. Bepaalde uiterlijke kenmerken kunnen namelijk door twee allelen worden bepaald. Dit fenomeen wordt co-dominantie genoemd. De bloedgroep AB bij de mens wordt bijvoorbeeld via co-dominantie bepaald.