School vond hij maar niks. Maar studeren in Amsterdam bleek top: de stad, het studentenleven én de studie biologie. Voor dat vak koos Thijn Brummelkamp (41) ‘niet heel bewust’. Zijn inspiratie was een boeiend boek over genetische manipulatie. ‘Als jongen bouwde en knutselde ik veel. Ik wilde graag weten hoe apparaten werken. Dat je ook aan het leven kon sleutelen, vond ik fascinerend. Toen mijn ouders adviseerden ‘kies vooral wat je boeit’, werd het dus biologie.’

Inmiddels is DNA zijn dagelijkse knutselmateriaal. Brummelkamp bedacht methodes om genen in menselijke cellen aan- en uit te schakelen om zo hun functie te achterhalen. Daarmee ontdekte hij hoe het ebola- en verkoudheidsvirus de cel inglippen en probeert hij genen te identificeren die essentieel zijn voor tumorgroei. Fundamentele kennis die tot nieuwe therapieën kan leiden.

 

Een cum laude bij de promotie met een Science-paper dat meer dan 3500 maal is geciteerd. Een vliegende start in de wetenschap?

‘Ik had als student een erg leuke stage gedaan in de groep van René Bernards. Ik maakte een knock-out muis, geweldig spannend. Maar de eerste 3,5 jaar van mijn promotie lukte er vervolgens echt niets. Totdat Reuven Agami en ik een methode bedachten om in menselijke cellen met een kort stukje RNA, RNAi, een gen selectief en permanent uit te schakelen. Een combinatie van eigen inbreng en kennis uit literatuuronderzoek. Ons idee bleek meteen en goed te werken. Dat is echt mazzel, want toen waren we de eersten die dit lukte. We kregen onmiddellijk verzoeken uit de hele wereld voor onze vector. Overdonderend en leuk, maar feit is en blijft dat negen van de tien experimenten fout gaan. Je kunt jaren hard werken zonder resultaat. Blijven proberen is dan het credo, en dat beetje geluk. Waren we een paar maanden later geweest dan was iemand ons voor geweest.’

 

Je vertrok na je promotie naar Cambridge in de VS voor een Whitehead fellowship. Wat is dat?

‘Het Whitehead Institute biedt jonge wetenschappers de kans een aantal jaren fundamenteel biomedisch onderzoek te doen. Je krijgt complete vrijheid en goede faciliteiten. Een echt Amerikaans idee. Ze houden van risico nemen. Whitehead is een klein onafhankelijk instituut, gefinancierd door vooral filantropen. Het voelt als een soort artiestenkolonie. Je werkt aan wat jij mooi vindt. Ik was de eerste Europese fellow, een unieke kans natuurlijk en erg eervol. Maar die vrijheid en het grote vertrouwen zijn tegelijkertijd geweldig en beangstigend. Als je ziet wat voor cracks er rondlopen en wie je voorgangers zijn, dan voel je ook een enorme druk om te presteren. Stel je voor dat er niets lukt, dacht ik regelmatig.’

 

Dat gebeurde niet. Je ontwikkelde een nieuwe techniek: haploïd screening. Een tweede eureka-moment?

‘Het was eigenlijk meer een moment van verbazing. Genetisch onderzoek is veel lastiger in humane cellen dan in gist. Wij hebben van elk gen twee exemplaren. Eén van je moeder, één van je vader. Je moet dus altijd twee genen, die kleine verschillen kennen, uitschakelen om de functie van een gen te onderzoeken. Bij gist heb je ook haploïde cellen waarin van elk gen maar één kopie aanwezig is.

Op een zondagmiddag in Cambridge spitte ik wat door literatuur en stuitte op een artikel waarin een cellijn werd beschreven van een patiënt uit 1993. Die cellen waren bijna haploïd. Slechts een van 23 chromosomen was dubbel aanwezig. En die cellijn kon je gewoon aanvragen, las ik. Ik geloofde het eigenlijk eerst niet. Want als zo’n cellijn bestond dan gebruikte toch iedereen die? Maar het bleek echt waar. De cellen groeiden wat lastig, misschien zijn ze daarom aan de kant geschoven. Maar dat hadden we snel opgelost en inmiddels hebben we ook een geheel haploïde versie.

In die cellen kunnen we nu random een gen uitschakelen. Dat doen we op grote schaal. Aan die duizenden cellen kun je dan een ziekteverwekker toevoegen. De cellen die overleven, pik je er uit. Na sequencen weet je dan welke genen betrokken zijn bij resistentie. Het experiment is eigenlijk zo simpel als het maar zijn kan. Je laat de boel twee weken staan en kijkt wat er nog leeft.’

 

Zo ontdekte je hoe virussen als ebola en ook lassa de cel binnenglippen. Waarom juist die?

‘Ik ga vooral af op mijn eigen nieuwsgierigheid. Ebola en lassa zijn aansprekend, omdat het zulke beruchte ziektes zijn. Maar we hebben ook onderzoek gedaan naar het verkoudheidsvirus en de belangrijkste veroorzaker van diarree, de bacterie Clostridium difficile. Dat is een van de grootste gevaren voor kinderen in zuidelijk Afrika. Je hoopt natuurlijk dat de kennis uiteindelijk nieuwe en betere medicijnen oplevert. Maar succes is niet te voorspellen. Je probeert veel en dan heb je soms de jackpot.’

 

Als het even kan, sta ik zelf op het lab

 

Was het ebola-onderzoek niet gevaarlijk?

‘Wij werkten met een VSV-virus dat alleen het ebola manteleiwit tot expressie brengt. Dat virus is ook gebruikt om mensen in te enten tijdens de epidemie. Wij ontdekten dat ebola het eiwit NPC1 nodig heeft om een cel binnen te komen. Als eerste hecht het virus zich met het manteleiwit GP op menselijke cellen. Dat was al bekend. Daarna dringt het, omhuld door een stukje celmembraan, de cel binnen. Om uit dat omhulsel te ontsnappen is koppeling tussen GP en NPC1 nodig binnenin de cel. Cellen zonder NPC1 bleken immuun. Het virus komt niet binnen. Het Amerikaanse leger heeft het experiment herhaald met het echte virus. Ze hadden nog nooit zo’n sterke resistentie gezien, meldden ze. NPC1 is dus een mogelijk aanknopingspunt voor therapieën. En mutaties in dat gen kunnen een verklaring zijn voor natuurlijke resistentie tegen ebola.

 

Je collega en oude mentor René Bernards riep onlangs wetenschappers op meer vindingen zelf uit te ontwikkelen, omdat de farmaceutische industrie nieuwe medicijnen te duur verkoopt.

‘Ik ben medeoprichter van Haplogen, een spin-off in Wenen. Haplogen ontwikkelt middelen die aangrijpen op nieuwe targets die met haploïd screening zijn ontdekt. Ik ben een van de aandeelhouder en geef adviezen. Het geld dat nodig is voor de medicijnontwikkeling is niet van mij. Haplogen is daarvoor afhankelijk van investeerders. Natuurlijk pleit ik voor betaalbare medicijnen, maar ik bepaal geen prijzen. Had ik het niet moeten doen? Dan wordt dit onderzoek niet gedaan.’

 

Na zes jaar Cambridge, keerde je terug naar het NKI. Oude liefde roest niet?

‘Het zou niet goed zijn voor je carrière, terugkeren naar je oude werkplek. Maar het NKI is gewoon een erg prettige plaats om onderzoek te doen. Er werken mensen die ik waardeer en ik kon een aantal medewerkers meenemen. Het Whitehead Institute was geweldig en ik kon nog langer blijven, maar dan was ik Amerikaan geworden. Dat wilde ik niet. Nederland en Europa spreken me toch meer aan, de samenleving is hier socialer.’

 

Die vrijheid was geweldig én beangstigend

 

Past virusonderzoek bij het NKI?

‘We doen met haploïd screening ook onderzoek naar oncologische processen en naar de oorzaak van medicijnresistentie in tumorcellen. De komende tijd willen we ook subtielere veranderingen meten in gemuteerde cellen, subtieler dan alleen dode of levende cellen. Welke signaalroutes staan aan of uit? Welke organellen vertonen veranderingen? Welke cellen zijn kwetsbaarder voor het ontstaan van kanker? Daarbij is ook een duidelijke link met kankeronderzoek. Maar bij het NKI is ook altijd ruimte voor fundamentele vragen.’

 

Je won de afgelopen jaren een reeks prijzen en beurzen. Onlangs nog een NWO-Vici. Wat is de belangrijkste?

‘Dat is een lastig vraag. De EMBO Gold Medal is enorm eervol. Maar belangrijker voor mijn onderzoek is de Ammodo KNAW Award, drie ton die je compleet naar eigen inzicht mag besteden.’

 

Je hebt nog zeker 25 onderzoeksjaren voor je liggen. Wat is het plan?

‘Tjonge, dat heb ik nog nooit zo uitgerekend. Maar 25 jaar onderzoek schrikt mij niet af, integendeel. Ik heb het hier prima naar mijn zin. De biologie gaat telkens zoveel sneller. Een stuk DNA aflezen is sinds ik op het lab begon vrijwel geautomatiseerd. Waar je vijftien jaar geleden één experiment deed, doe je er nu 200 miljoen tegelijk met DNA-chips. En de jonge mensen die steeds weer binnenkomen, maken het dynamisch. Leuk, verse data analyseren met mijn medewerkers. Interpreteren en meedenken, dat is het allerleukste.’

 

Kunnen we de komende tijd ook nieuwe technieken verwachten?

‘Technieken zijn geen doel op zich. Haploïd screening is echt ontstaan uit frustratie. We kregen geen goed antwoord met de technieken die voorhanden waren. Er is me wel verteld dat je je moet focussen op één onderwerp, omdat een goed netwerk en expertise belangrijk zijn voor je carrière. Mensen snappen dan wie je bent en wat je kunt. Maar ik merk dat ik me juist minder wil focussen. Ik kies voor onderwerpen die mij het meest boeien. Dan blijft het spannend en volgens mij word je daar gelukkiger van.’