Voor het eerst is voor een aminozuurtransporteiwit de binding van zowel de L-vorm als de D-vorm van diens aminozuursubstraat gekarakteriseerd. Dat melden onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen (RUG) in eLife sciences.

Aminozuren bestaan uit spiegelbeeldisomeren of enantiomeren, de linksdraaiende (L-)vorm en de rechtsdraaiende (D-)vorm. De meeste eiwitten hebben een pocket waar driedimensionaal gezien maar een van de enantiomeren in past, omdat die verschillende ruimtelijke structuren hebben. Meestal is dat de L-vorm, maar in enkele gevallen is ook ruimte voor het D-enantiomeer.

Zoogdieren en mensen hebben een transporteiwit in het centrale zenuwstelsel zitten dat de neurotransmitter L-glutamaat verwijdert uit de synaptische spleet. Naast L-glutamaat transporteert dit eiwit ook beide vormen van aspartaat. Veel van de mechanistische en structuurstudies aan glutamaat-transporteiwitten zijn uitgevoerd met behulp van prokaryotische homologen van het menselijke eiwit, namelijk Glt_Ph uit Pyrococcus horikoshii en Glt_Tk uit Thermococcus kodakarensis, die net als het menselijke eiwit zowel D- als L-aspartaat transporteren.

Valentina Arkhipova, Dirk Slotboom, Albert Guskov, en collega’s van de RUG hebben nu voor het eerst laten zien hoe het kan dat beide aspartaatenantiomeren in de actieve site van Glt_Tk passen. Postdoc Arkhipova heeft met behulp van eiwitkristallografie driedimensionale structuren van Glt_Tk met D- of L-aspartaat in de bindingssite bepaald en onderzocht. Arkhipova licht toe: ‘Het bleek cruciaal te zijn dat er voldoende ruimte was om de afwijkende structuur van D-aspartaat te binden.’

Hoogleraar Albert Guskov vult aan: ‘Normaal gesproken heeft de binding site significante aanpassingen nodig om te voorzien in bijvoorbeeld de selectiviteit tussen de L- en D-vormen.’ De paper laat verder zien dat beide vormen op bijna identieke wijze binden, met minimale wijzigingen in de binding site.

Het werk is significant om een aantal redenen, vindt de hoogleraar. ‘Allereerst is er weinig informatie beschikbaar over hoe membraaneiwitten D-aminozuren kunnen transporteren. En omdat er indicaties zijn dat D‑aspartaat ook als neurotransmitter wordt gebruikt, geeft de paper inzichten voor de neurowetenschappen in het algemeen.’ Ook schijnt het onderzoek licht op waarom de D-vorm van L-glutamaat, het natuurlijke substraat van Glt_Tk, niet past. ‘Glutamaat heeft een methyleengroep meer dan aspartaat. De binding site kan D-glutamaat niet accommoderen vanwege een sterische clash.’

Uiteindelijk wil de groep ook gaan uitzoeken of andere (onnatuurlijke) D-aminozuren aan de transporteiwitten binden. ‘Mogelijk kunnen zulke moleculen de doorgifte van specifieke zenuwimpulsen beïnvloeden’, voegt hoogleraar Dirk Slotboom toe.