Nieuwe antibiotica zijn hard nodig om de resistentieproblematiek aan te pakken. Nederlandse en Belgische laboratoria proberen een nieuwe aanpak.

Amoxicilline, doxycycline, azitromycine: je kunt geen antibioticum verzinnen of er bestaat een bacterie die er resistent tegen is. Aan de ene kant wordt steeds duidelijker hoe belangrijk het is matig te zijn met antibioticakuurtjes. Tegelijkertijd werken laboratoria hard aan alternatieven voor de gangbare antibiotica. De hoop is dat die nieuwe middelen zo werken dat ze bacteriën definitief te slim af zijn – of het ze ten minste heel moeilijk maken er resistentie tegen te ontwikkelen.

Leids antibioticum

Er zijn verschillende manieren waarop je nieuwe antibiotica kunt ontdekken. Een ervan is kijken naar bacteriën zelf. Gilles van Wezel, hoogleraar moleculaire biotechnologie aan de Universiteit Leiden, onderzoekt daarvoor de bodembacterie Strepto­myces coelicolor. ‘Van die bacterie was al bekend dat ze zelf vier verschillende soorten antibiotica kan maken’, vertelt hij. ‘Begin deze eeuw is het genoom gesequenced en daarin zagen we informatie die mogelijk codeert voor nog meer antibiotica. De truc is die slapende antibioticagenen
te wekken.’

Tien jaar geleden vonden Van Wezel en zijn team de juiste wake-upcall. ‘De Streptomy­ces-bacterie maakt sommige antibiotica alleen onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld bij voedseltekort. Wij ontdekten dat in die situaties bepaalde signaalmoleculen vrijkomen en de antibioticaproductie aanzetten.’ Zo kwam Van Wezel erachter dat Streptomyces coelicolor een vijfde antibioticum kan maken. Voor andere bacteriën geldt in sommige gevallen hetzelfde. De meest veelbelovende is lugdunomycine (Lugdunum is Latijn voor Leiden), dat een totaal nieuwe chemische structuur heeft.

‘Een truc is om slapende anti­bioticagenen te wekken’

Lugdunomycine werkt goed tegen hardnekkige ziekteverwekkers zoals de multiresistente ziekenhuisbacterie MRSA. Er is alleen een probleem met dit antibioticum. ‘De bacterie die het maakt, is nogal lui’, zegt Van Wezel. ‘Voor één duizendste gram zijn duizend voedingsbodems nodig. Dat is net voldoende voor de allereerste activiteitstests, maar nog niet genoeg om te zien waar het nu precies op aangrijpt.’ Van Wezel hoopt in samenwerking met Pfizer en Batavia Biosciences het Leidse antibioticum verder te gaan ontwikkelen.

Bacteriën zijn niet de enige bron van mogelijke nieuwe antibiotica. De laatste paar jaar werkte Van Wezel samen met Leidse collega’s aan een groot Topsector Chemie-project waarbij hij slangengif onderzocht. ‘Gifslangen gebruiken bacteriedodende stoffen om hun gifklieren vrij van besmetting te houden’, legt hij uit. ‘In het slangengif hebben we nu twee peptides ontdekt waarover we zeer enthousiast zijn. De activiteit tegen de beruchte resistente pathogenen Pseudomonas en Klebsiella is bijzonder hoog. We zoeken nu partners om de peptides naar de kliniek te kunnen brengen.’

Synergistische peptides

Van Wezel zoekt voornamelijk naar geheel nieuwe antibiotica. Maar je kunt ook kijken naar bestaande antibiotica en die proberen te modificeren. Dat is het werk van Oscar Kuipers, hoogleraar moleculaire genetica aan de Rijksuniversiteit Groningen (zie ook nummer 4, 2018). Een van zijn onderzoekprojecten richt zich op zogenoemde lantibiotica, peptide-antibiotica die bestaan uit een serie ringen. ‘Ik wilde nisine, het bekendste lantibioticum, zo veranderen dat het naast grampositieve ook gramnegatieve bacteriën – die het meest resistent zijn – aanvalt. Dat deed ik door nisine te fuseren met een peptide waarvan bekend is dat het de buitenmembraan dat gramnegatieve bacteriën kenmerkt, doorboort. Eenmaal binnen maakt nisine vervolgens het binnenmembraan kapot, wat funest is voor de bacterie.’

Dat concept leverde een molecuul op dat twaalfmaal beter werkzaam is tegen gramnegatieve bacteriën dan nisine zelf. Helaas bleek het antibioticum te complex en te heterogeen om in grote hoeveelheden te kunnen produceren. Kuipers: ‘Toen kwamen we op de gedachte ze samen in te zetten. We gebruiken nu een bekend antibioticum, zoals nisine of vancomycine, en een peptide als gate-opener.’ Die aanpak van synergistische peptides bleek goed te werken in muizen en dit jaar zet Kuipers er vol op in door er een bedrijf omheen te bouwen: Omnicin.

‘De ziekteverwekkende capaciteit kun je verstoren’

De tweede onderzoekspijler van Kuipers begon eveneens met de lantibiotica. De meeste moleculen binnen die antibiotica­klasse hebben drie tot vijf ringen. ‘Je kunt die ringen ook als modules zien’, legt Kuipers uit. ‘Je knipt de modules en koppelt ze willekeurig aan elkaar. Op deze manier hebben we een bibliotheek opgebouwd van meer dan tienduizend verschillende sequenties, met elk vijf verschillende ringen.’

Met behulp van de zogenoemde micro-alginaattechnologie, waarbij fluorescente bacterieklonen groeien in een soort bolletjes, gevolgd door FACS (Fluorescence-activated cell sorting), konden Kuipers en zijn team, samen met Zwitserse onderzoekers van het Panke-lab, de actieve klonen vinden. Kuipers hoopt met dit systeem ook traditionele NRPS-antibiotica, die niet door de ribosomen worden gemaakt, maar door enzymcomplexen uit losse aminozuren, te kunnen produceren op de ribosomale lantibiotica-manier. ‘Zo kun je veel sneller en veel meer variëteiten aan analogen maken en dankzij dit screeningssysteem direct testen op de antimicrobiële activiteit’, verklaart Kuipers.

Aanhechting

De huidige antibiotica en ook de nieuwe varianten werken allemaal bacteriedodend of bacteriegroeiremmend. Dat is niet alleen maar goed: de selectiedruk van die middelen is extreem hoog, waardoor relatief snel resistentie ontstaat. Bovendien kunnen ze ook de darmflora verstoren, doordat ze geen onderscheid maken tussen ziekteverwekkers en goede microbiota.

Daarom zijn er ook onderzoekers die het over een andere boeg gooien. Een van hen is Han Remaut, hoogleraar structurele en moleculaire microbiologie aan de Vrije Universiteit Brussel. ‘We weten tegenwoordig veel beter dan vroeger wat een bacterie in staat stelt ziekte te veroorzaken’, zegt hij. ‘Zo is nu bekend dat de pili, de haarachtige structuren op vele bacteriecellen, haar in staat stelt zich vast te grijpen aan de gastheercel. Door nu heel gericht in te werken op die pili, kun je die aanhechting verstoren en daarmee de ziekteverwekkende capaciteit van de bacterie.’

Remaut en zijn groep werken aan een manier om de assemblage van de pili te verstoren. ‘Je kunt zowel de recruitering als de aaneenschakeling van de eiwitten waaruit de pili bestaan blokkeren’, legt hij uit. ‘Voor beide benaderingen zijn moleculen voorhanden. Helaas geven onze tests aan dat de benodigde concentratie om tot een werkbaar antibioticum te komen, op dit moment te hoog is.’ Het is de Ameri­kaanse onderzoeksgroep van Scott Hultgren wel gelukt om dusdanig op de pili in te werken dat de betreffende bacterie, pathogene
E. coli, niet meer goed in staat is urineweginfecties te veroorzaken. Dit nieuwe antibioticum werkt door een adhesine op de tip van de pili, dat mannose-ketens op het gastheercelmembraan bindt, te blokkeren. Dit bleek zo succesvol dat farmareus GSK met de Amerikanen is gaan samenwerken om het molecuul naar de markt te brengen.

Er zijn dus ideeën genoeg voor nieuwe middelen om bacteriën en andere ziekteverwekkers te lijf te gaan. En dat is maar goed ook, aldus Kuipers. ‘Stel dat er een multiresistente bacterie komt en je hebt geen nieuw antibioticum op de plank liggen. Dan heb je een groot probleem. We moeten nu al op die situatie anticiperen door volop bezig te zijn met de ontwikkeling van nieuwe antibiotica.’