Harsfabriekjes vol chemie

De groene bloemtoppen van een bloeiende, vrouwelijke hennepplant zijn bedekt met trichomen. Deze piepkleine, paddenstoelvormige kliertjes produceren een hars die de plant beschermt tegen plagen. Om deze hars draait het allemaal, want hierin zitten de werkzame stoffen. Na oogsten, drogen en uitharden van de bloemtoppen houd je wiet over. Om hasj te maken, moet je de trichomen nog scheiden van de rest van de bloemtoppen. Het overgebleven harspoeder pers je dan samen tot een plak hasj.

Hennephars bevat allerlei verbindingen, waaronder ruim honderd terpenen die de plant haar herkenbare geur geven. Ook synthetiseren de trichomen zeker tweehonderd cannabinoïden, waaronder cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN) en het psychoactieve tetrahydrocannabinol (THC).

Alle cannabinoïden komen voort uit ‘moedercannabinoïde’ cannabigerolzuur (CBGA). De eerste stap in de biosynthese van CBGA is de condensatie van hexanoyl-CoA (Co-enzym A) met drie moleculen malonyl-CoA, zodat 3,5,7-trioxododecanoyl-CoA ontstaat, met tetraketidesynthase (TKS) als katalysator. Na cyclisatie en extractie, waarbij olivetolzuurcyclase (OAC) de rol van katalysator vervult, ontstaat olivetolzuur (OLA) en wordt CoA afgesplitst. Na toevoeging van een prenylgroep door een aromatische prenyltransferase, ontstaat uiteindelijk tussenproduct CBGA. Onder invloed van allerlei enzymen vertakt CBGA tot verschillende cannabinoïdezuren. THCA (THC-zuur) ontstaat wanneer THCA-synthase een hydroxylgroep introduceert op de C9-positie van CBGA. En CBDA-synthase introduceert een carboxylgroep op de C1-positie, waardoor uiteindelijk CBDA (CBD-zuur) ontstaat.

THC

De bekendste en best bestudeerde cannabinoïde uit cannabis is THC. Hoewel THC qua structuur niet erg op anandamide lijkt, bindt het als partiële agonist wel aan de CB₁-receptoren. Activatie van CB₁ verandert de afgifte van neurotransmitters, waaronder dopamine, noradrenaline en glutamaat. Dopamine prikkelt het beloningssysteem van de hersenen en dat zorgt voor ontspanning, euforie, creativiteit en motivatie veroorzaakt. Daarnaast beïnvloedt dopamine de motoriek en seksuele opwinding. Noradrenaline is ook betrokken bij stemming en motivatie, en is verder belangrijk voor de stressrespons en regulatie van de bloeddruk en hartslag. Glutamaat speelt een rol bij stemming, leren, geheugen en de communicatie tussen neuronen.

Omdat CB₁-receptoren in zoveel verschillende hersengebieden zitten, lopend de effecten van THC enorm uiteen. Het kan zorgen voor euforie en ontspanning (amygdala en hippocampus), minder pijn (centraal en perifeer zenuwstelsel) en verbeterde slaap (hypothalamus, hersenstam, prefrontale cortex). Maar je kunt ook moeite krijgen met coördinatie en tijdsgevoel (basale ganglia), afmaken van zinnen (hippocampus) en cognitieve functies zoals redeneren en concentreren (prefrontale cortex). Daarnaast raakt de zintuiglijke waarneming verstoord (diverse hersengebieden) en kun je hongerig worden (hypothalamus). Bij sommige mensen zorgt het voor paniekaanvallen (amygdala), depersonalisatie of, maar dat is zeer zeldzaam, een psychose.

De effecten van THC zijn niet goed te voorspellen en verschillen sterk per persoon. De specifieke locaties van de geactiveerde cannabinoïdereceptoren, erfelijke factoren, algehele gezondheid van de gebruiker, omgevingsfactoren en nog meer zaken spelen allemaal een rol. Bovendien zorgen verschillen tussen planten en tussen kweek- en verwerkingsmethoden zorgen voor veel variatie in de samenstelling en kwaliteit van wiet/hasj.

Wekenlang traceerbaar

Twee tot vier uur na het roken of verdampen van cannabis beginnen de effecten af te nemen. Bij eten of drinken van de cannabis duurt dat iets langer. Ondertussen breken allerlei enzymen in de lever de THC en andere bestanddelen af. CYP3A4, een enzym uit de cytochroom-familie die lichaamsvreemde stoffen afbreken, zet THC eerst om in 11-hydroxy-THC. Deze stof is biologisch actief en werkt zelfs sterker dan THC. Weer een ander cytochroom, CYP2C9, zet vervolgens 11-hydroxy-THC om in 11-nor-9-carboxy-THC (THC-COOH), dat niet biologisch actief is. Daarnaast ontstaan er allerlei andere, niet actieve, metabolieten die voornamelijk via de urine lichaam verlaten.

Een deel van de lipofiele cannabinoïden, inclusief THC, lost op in vetweefsel. In de loop van de tijd komen ze langzaam weer vrij, maar in dusdanig lage concentraties dat je geen effect merkt. Hoe vaker je cannabis gebruikt, hoe meer cannabinoïden zich ophopen in het vetweefsel en hoe langer de eliminatie zal duren. Weken na gebruik kun je nog afbraakstoffen aantreffen in de urine.

‘Pijnbeleving gaat over meer dan alleen signalen tussen zenuwen’

Endogene opoïden, zoals endorfine, zorgen voor kortdurende pijnstilling. Bijvoorbeeld als je iets gloeiend heets aanraakt, dan duurt het even voordat je de pijn echt gaat voelen. ‘Endocannabinoïden zijn ook zulke pijnstillende stoffen’, vertelt dr. Monique van Velzen, universitair docent bij de afdeling Anesthesiologie van het Leids Universitair Medisch Centrum en bestuurslid van het Instituut Medicinale Cannabis Nederland. ’De theorie is dat endocannabinoïden pijnsignalen remmen door binding aan CB₁-receptoren in het ruggenmerg. Hoe dan ook weten we dat cannabinoïden een belangrijke rol spelen bij pijn. Pijnbeleving gaat niet alleen over signalen tussen zenuwen, maar ook over hoe je pijn ervaart en welke emoties je brein daaraan verbindt.’ Bij mensen met chronische pijn is het signaleringssysteem ontregeld, vaak door schade in het perifere en/of centrale zenuwstelsel. De oorzaken zijn divers, bijvoorbeeld een herseninfarct, kanker, diabetes of fibromyalgie. Bestrijding is moeilijk en pijnvrij worden is meestal niet realistisch. Dat maakt chronische pijn een aanslag op iemands levenskwaliteit en mentale gesteldheid.

Verdampen of liever olie?

Sommige pijnpatiënten knappen flink op van cannabis, merkt Van Velzen in haar onderzoeksprojecten. ‘Of het nu daadwerkelijk de pijn stilt of niet, mensen voelen zich beter en dat helpt ze omgaan met de mentale en emotionele aspecten van pijn.’ In een recent afgeronde studie kreeg een groep fibromyalgiepatiënten zes weken lang medicinale cannabis, oxycodon of een combinatie. In de cannabisgroep zagen de onderzoekers de grootste tevredenheid en de minste bijwerkingen. Er kwam ook een nadeel naar voren: de verdamper. Van Velzen: ‘Cannabis verdampen en inhaleren is voor sommigen lastig en de dosering is niet erg nauwkeurig. Bovendien zit de geur veel mensen in de weg. Door stigmatisering van cannabis als drug, accepteert niet ieders omgeving het medicinale gebruik. Voor sommige patiënten was het zelfs reden om te stoppen.’

Binnenkort start Van Velzen een nieuw onderzoek met cannabisolie. Olie innemen is discreter dan verdampen en beter te doseren. Ook valt het geurprobleem weg. Aan de dubbelblinde gerandomiseerde crossover studie doen tweehonderd mensen mee met verschillende soorten chronische pijn door diverse oorzaken. Van Velzen: ‘We gaan allerlei factoren meten die een rol spelen bij pijn, zoals de lichaamseigen pijndemping, gevoeligheid voor warmte en koude, opname en uitscheiding van cannabinoïden en psychische aspecten. We willen beter leren begrijpen waarom iemand wel of niet goed reageert op medicinale cannabis.’ Van Velzen hoopt dat het onderzoek bijdraagt aan een betere voorspelbaarheid van de effectiviteit. Bij welke groep is de kans groot, of juist klein, dat het helpt? ’Nu gaat chronische pijnbestrijding nog met veel trial-and-error, maar we willen meer naar een gepersonaliseerde aanpak toe.”