Zijn enthousiasme en associatieve karakter hebben Tom de Greef geen windeieren gelegd. Inmiddels vertolkt de synthetisch bioloog zijn plannen ook buiten de universitaire muren. ‘Wat mij betreft schaffen we publiek-private subsidies helemaal af.’

Het is Goede Vrijdag als Tom de Greef (40) en ik elkaar online via Zoom treffen; de intelligente lockdown van Rutte is nog in volle gang. De Greef werkt vanuit een gehuurd kantoortje in zijn woonplaats nabij Eindhoven, sinds hij niet meer op de TU Eindhoven (TU/e), dan wel de Radboud Universiteit mag komen – hij is er respectievelijk universitair hoofddocent en hoogleraar synthetische biologie.

Alhoewel… Het College van Bestuur van de TU/e zette alles op alles om de online­colleges zo snel mogelijk vlot te trekken en dus was De Greef deze week drie dagen op de campus te vinden. ‘Ik heb al mijn colleges voor het vierde kwartiel opgenomen. Het was goed geregeld met een aparte zaal met apparatuur en iemand die je ter plekke helpt met de opnames. Desalniettemin was het een flinke klus om tienmaal 45 minuten materiaal op te nemen.’

Onderwijs is een ding. Je onderzoek ligt ook stil – alleen coronagerelateerd werk mag doorgaan. Hoe houd je je werk gaande?

‘Voor mijn groep heb ik een Slack-ruimte geopend, een communicatieplatform dat werkt via chatboxes. Daarin delen we ideeën en heb ik met elke aio een apart kanaal om hem te kunnen begeleiden. Voor de meeste aio’s is het niet zo’n groot probleem, die kunnen alvast aan het eerste hoofdstuk van hun boekje beginnen. Al met al is de schade voorlopig beperkt.’

Sinds eind 2018 werkt De Greef een dag per week als hoogleraar aan de Radboud Universiteit. Die aanstelling vloeide voort uit zijn jarenlange nauwe samenwerking met Wilhelm Huck, hoogleraar fysisch organische chemie aan de Radboud, met wie hij veel interesses deelt. Daarmee stapte ‘de verstokte Eindhovenaar’ (De Greefs woorden) uit zijn vertrouwde kring.

Eind 2019 verbreedde je je horizon verder: je trad toe tot de Jonge Akademie. Waarom wilde je dit?

‘Als ik mag discussiëren in kleine groepen, met studenten, over wetenschappelijke problemen, dan voel ik me in mijn element. Ik wilde kijken of ik ook grotere groepen mensen kon overtuigen van mijn mening rond beleidsthema’s; doorgaans toch diffusere materie dan een gemiddeld onderzoeksproject. Het klinkt misschien gek dat ik me om deze reden heb aangemeld voor de Jonge Akademie. Tegelijkertijd zijn er natuurlijk zaken waarvoor ik me hard wilde gaan maken, anders doe je het niet. Zo stelde ik in mijn sollicitatiebrief voor om de publiek-private subsidies helemaal af te schaffen.’

Vertel op.

‘Ik denk dat publiek-private samenwerkingen niet werken. Enerzijds omdat bedrijven doorgaans geïnteresseerd zijn in toegepast onderzoek. Daardoor komt het werk in de praktijk neer op optimalisatie of hardcore engineering en ontbreekt de fundamentele component. Daar is op zich niets mis mee, maar waarom zou NWO hieraan meebetalen? Het Nederlandse onderzoeksbudget gaat nu voor een flink deel op aan dit type samenwerkingen.

Anderzijds moet volgens de NWO-richtlijn het IP van publiek-private samenwerkingen gedeeld worden, met lang getouwtrek tot gevolg. Ik zie collega’s honderden e-mails heen en weer sturen met advocaten van bedrijven. Moeten we willen dat universitair medewerkers, naast hun primaire werk, ook nog eens met advocaten van bedrijven gaan onderhandelen? IP delen is ook helemaal niet interessant voor bedrijven, met als bijkomend gevolg dat grote bedrijven in deze context niet aan hun core­ business werken en startende bedrijven er niet eens aan beginnen.’

Hoe zie jij de ideale manier van onderzoek doen dan voor je?

‘Ik kijk graag naar hoe organisaties als DARPA, de Amerikaanse Defense Avanced Research Projects Agency, werken. Die organisatie doet aan wat je noemt toepassingsgericht fundamenteel onderzoek naar opkomende technologieën. Ze volgt daarbij het kwadrant van Pasteur, een model dat Donald Stokes in 1997 introduceerde om te laten zien dat fundamenteel en toegepast onderzoek wel degelijk goed te combineren zijn. In dit geval mogen bedrijven aansluiten, maar de funding van projecten is daarvan niet afhankelijk.

Als je goed kijkt, zie je ook dat het type onderzoek dat DARPA uitvoert, zeer lange termijn met een fundamenteel karakter en een onzeker verdienmodel, niet goed matcht met de snellere verdienmodellen van de private sector. Een voorbeeld is machine learning, waarvan we nu de vruchten beginnen te plukken, maar waarin DARPA al sinds de jaren zeventig flink investeert.

Wat mij betreft stappen we af van publiek-private samenwerkingen, en richten we ons op opkomende technologieën die onze maatschappij radicaal gaan veranderen en een lange aanlooptijd hebben. Ik denk hierbij bijvoorbeeld aan senolytic drugs, computer-brein-interfaces, een autonome elektronische huid en alternatieve hardware voor kunstmatige intelligentie (zoals de DNA-computer waaraan De Greef zelf werkt, red.).’

Jouw eigen onderzoekswerk draait enerzijds om DNA-origami (zie editie 4) en anderzijds om DNA-computing. Kun je voor die laatste tak schetsen hoe je jouw visie op onderzoek doen, toepast op je eigen werk?

‘Mijn groep is zowel bezig met aan DNA rekenen als met data opslaan op DNA. Ik heb kortgeleden een voorstel voor een ERC consolidator grant de deur uit gedaan met als doel een moleculaire computer te ontwikkelen. Hierbij komen heel veel fundamentele vraagstukken kijken. Hoe kun je bijvoorbeeld heel grote moleculaire netwerken bouwen en die reproduceerbaar moleculaire stappen laten doorlopen? Hoe kun je op moleculair niveau data opslaan, waarbij je van moleculaire operaties iets maakt wat permanent gevangen blijft, zodat je het later kunt uitlezen?

Tegelijkertijd denk ik continu na over de implicaties van mijn werk. Zo heb ik net een artikel voor Nature Nanotechnology gereviewd waarin onderzoekers een DNA-computer wisten te bouwen die ziektes kan classificeren. Daarbij werkt de computer als een soort neuraal netwerk, waarbij hij op basis van een spectrum van microRNA’s van patiënten een patroonclassificatie uitvoert. Op die manier kan hij met hoge nauwkeurigheid vertellen of een patiënt ziek is of niet.

Ik stel me met mijn groep ook die vraag: hoe kun je een moleculaire computer voor dit werk trainen? Kunnen we een DNA-computer bouwen die zelf kan leren, als een echt neuraal netwerk, en er een lerende biosensor van maken? Het klinkt misschien futuristisch, maar het geeft wel degelijk richting aan mijn fundamentele werk.’

Ik ben wel benieuwd waar je op uitkomt als je gewoon vrij mag door associëren.

‘Stel, je koppelt een DNA-computer aan een DNA-opslagmedium – dit idee heb ik trouwens ook opgenomen in mijn ERC consolidator grant-voorstel. Die combinatie is in staat om biologische signalen binnen te halen, te verwerken en op te slaan. Stel vervolgens dat je zo’n deeltje in je lichaam kunt laten rondzwemmen. Dan kun je het na een jaar laten uitlezen met next generation sequencing om te zien wat er op moleculair niveau in jouw lichaam in die tijd is gebeurd.’

En dan nu weer met beide benen op de grond: waar staan we op dit moment?

‘Ik verwacht dat Microsoft, waarmee ik sinds 2018 samenwerk op het vlak van DNA-computing, binnen vijf jaar een commercieel data-opslagmedium op basis van DNA klaar heeft. Als je dan gaat kijken naar de snelheid van DNA-computing in verhouding tot die van elektronische circuitjes: die is nog ontzettend, ontzettend langzaam. Maar, en daar gaat mijn ERC consolidator grant-voorstel voor een belangrijk deel over, als we grote moleculaire netwerken weten te bouwen, in plaats van de nu 160 straks duizenden DNA-strands, dan zie ik kansen. Het grote voordeel van DNA is namelijk dat het in parallel kan rekenen. De fundamentele vraag is of het mogelijk is om zo’n groot moleculair netwerk te bouwen.’

Hoe zie je jouw samenwerking met Microsoft in het licht van wat je hiervoor vertelde?

‘In dit geval werkt het heel goed, mede doordat de afspraken duidelijk zijn. Microsoft betaalt de aio en heeft het eerste recht op IP. Met dat laatste heb ik trouwens geen enkel probleem. Belangrijk voor mij is dat mijn groep aan onderwerpen kan werken die echt uitdagend zijn, waaraan fundamentele vraagstukken ten grondslag liggen en waarin ik veel vrijheid heb. Dat is hier duidelijk het geval.’

Waarom koos je eigenlijk voor je huidige onderzoeksrichting?

‘Omdat ik het leuk vind’, zegt De Greef lachend en tegelijkertijd bloedserieus. ‘Op een gegeven moment word ik ergens door gegrepen en dan ga ik ermee aan de slag. Zo ben ik kortgeleden met drie aio’s een nieuwe onderzoeksrichting gestart rond het ‘re-engineeren’ van zoogdiercellen. Ik ben benieuwd of we levende systemen zo kunnen ontwerpen dat ze op een volledig programmeerbare manier moleculaire informatie uit hun omgeving kunnen verwerken en/of opslaan. Met DNA doen we in feite precies hetzelfde, maar dat is een abiotisch systeem. Een levende cel heeft van zichzelf al een machinerie. Kunnen we die toolbox uitbreiden?’

Ligt je volgende idee ook al op de plank?

‘Ja! Ik ben momenteel veel aan het lezen over machine learning; dat is zeg maar mijn nieuwe hobby. Binnen een Slack-kanaal wissel ik nu met een aantal aio’s ideeën uit over hoe we machine learning kunnen inzetten om de cel, die nog steeds een black box voor ons is, beter te leren begrijpen. Veel onderzoekers proberen zijn geheim te ontrafelen door een synthetische cel te bouwen. Ik wil hetzelfde doel bereiken door machine learning-modellen zo te trainen dat ze DNA-, RNA- of eiwitsequenties kunnen relateren aan een genotype.’

Uit jouw verhaal blijkt overduidelijk dat je een associatieve denker bent.

‘Klopt, en dat heeft me in mijn werk tot nu toe enorm geholpen. Dat vinden studenten en aio’s volgens mij ook leuk aan mij. En zij vormen tegelijkertijd ook een heel goede testcase; ik moet mijn gekste ideeën aan hen kunnen verkopen. Ik zeg altijd tegen mijn aio’s: ‘Je moet zeker niet altijd overal ja op zeggen, je moet juist superkritisch zijn.’ Uit die interactie kunnen heel leuke ideeën ontstaan, zoals nu rond machine learning en de levende cel.’

En daarmee zijn we weer terug bij de plek waar jij je als een vis in het water voelt: in het samenwerken met en het begeleiden van je aio’s.

‘Daar heb ik inderdaad heel veel plezier in. Ik vind het ook mooi om aio’s in vier jaar te zien groeien. Ik zie ze in die tijd vaak vallen en weer opstaan, dat is inherent aan onderzoek doen. Zelf liep mijn eerste jaar bijvoorbeeld helemaal niet; de vijftien-staps-synthese die ik probeerde uit te voeren, mislukte volledig. Maar in de verwerking van die teleurstelling vond ik een enorme veerkracht.

Mentale veerkracht en het vermogen om continu te improviseren zijn volgens mij belangrijke kenmerken van goede onderzoekers. Die rapen zichzelf snel genoeg weer op en geven een draai aan hun project. Ik probeer mijn aio’s enthousiast te houden door zelf enthousiast te zijn en altijd mijn deur voor ze open te hebben staan.’