Voor het eerst is een bacterie gemaakt die kan werken met zes verschillende basen in zijn DNA in plaats van vier. Een eerste stap naar een genetische code die vele malen uitgebreider is dan wat we nu hebben, suggereert een publicatie in Nature.

Om precies te zijn kun je met 6 ‘letters’ 6*6*6=216 verschillende drielettercodes maken, terwijl je met de huidige A, T, C en G maar tot 64 codons komt. Vanwege doublures coderen die 64 voor slechts 20 aminozuren, daar komen dankzij die twee extra letters dus op papier 152 extra mogelijkheden bij.

Chemisch bioloog Floyd Romesberg en collega’s van het Scripps-instituut zijn er 15 jaar mee bezig geweest. Een extra basenpaar bedenken is op zich niet zo lastig, en in vitro is het eerder al gelukt om DNA met zes basen te koliëren en af te lezen. Tot nu toe was het echter niet gelukt om iets te verzinnen dat compatibel was met de enzymen waarmee een levende E.coli zijn DNA beheert.

Het is nu gelukt met een synthetisch basenpaar dat de werktitel d5SICS - dNaM heeft meegekregen (in de illustraties heten ze X en Y). Anders dan de paren A-T en C-G wordt X-Y niet bij elkaar gehouden door waterstofbruggen, maar zoeken ze elkaar op vanwege hun hydrofobe karakter. Van dit paar is bekend dat de standaard-PCR-techniek voor het vermenigvuldigen van DNA in vitro er uitstekend mee kan omgaan, dus die horde was alvast genomen.

Uiteraard kan E.coli deze basen niet zelf aanmaken, dus moet je ze van buitenaf aanvoeren. Daartoe voorzie je de bacterie van een gen uit een diatomee, dat codeert voor een trifosfaat-transporteiwit. Als je vervolgens de basen omzet in trifosfaten, blijkt dit eiwit ze braaf vanuit het voedingsmedium naar binnen te smokkelen.

Vervolgens synthetiseer je een ringvormig DNA-fragment, een zogeheten plasmide, waarin je één zo’n vreemd basenpaar verwerkt. Dat zet je ook in de bacterie en je kijkt wat er gebeurt.

En het grote nieuws is dus dat deze extra basen niet toxisch zijn voor de bacterie, en dat het plasmide vrijwel foutloos wordt gekopieerd en doorgegeven aan nakomelingen totdat de voorraad X en Y op is. En vooral ook dat de modificatie behoorlijk stabiel is: de natuurlijke DNA-reparatiemechanismes van de bacterie doen weinig tot geen moeite om de ‘vreemde’ basen er weer uit te knikkeren en te vervangen door iets vertrouwds.

Daarbij blijkt het groeitempo van de bacteriën nauwelijks lager te liggen dan anders, en dat beetje vertraging lijkt vooral te komen door de moeite die het kost om dat transporteiwit aan te maken.

De volgende stap zou moeten zijn om meer ingrediënten toe te voegen zodat codons met X en Y ook worden kunnen vertaald naar messenger-RNA en tenslotte naar een aminozuur dat in een eiwit-in-aanbouw wordt gemonteerd. Ongetwijfeld zijn Romesberg en collega’s daar al mee bezig.

Ook interessant is of de evolutie de vreemde basen er wél na verloop van tijd uitwerkt. Dat zou je kunnen voorkomen door de bacterie dusdanig te verbouwen dat hij alleen overleeft dankzij een eiwit waarvoor een X- of Y-houdend gen codeert. Maar het is best mogelijk dat dat helemaal niet nodig is en de uitbreiding van de code zonder meer door de natuur wordt geaccepteerd.

En nu je het zegt: waarom er in natuurlijk DNA maar vier letters zitten, weet eigenlijk niemand.

bron: Nature, C&EN