Als we zo doorgaan, sterven er in 2050 meer mensen aan infecties met resistente bacteriën dan aan kanker. De industrie heeft weinig interesse in de ontwikkeling van nieuwe antibiotica, maar binnen de academische wereld werkt een kleine groep mensen daar hard aan. Nathaniel Martin is een van hen. ‘We kunnen dit probleem oplossen.’

Gangen vol met opgezette dieren. Posters van planten. Het Sylvius-laboratorium op het Leiden Bio Science Park ziet eruit als een doorsnee biologie-instituut. Toch huisvest hier sinds een jaar de groep van een chemicus, Nathaniel Martin. Zijn onderzoek heeft dan ook een sterk biologische component: hij zoekt naar nieuwe vormen van antibiotica.

‘Net als veel kinderen was ik gefascineerd door archeologie. Mijn favoriete stroming binnen de chemie is die van de natuurlijke componenten. Dat zou je kunnen zien als een vorm van archeologie, want je onderzoekt moleculen die al miljarden jaren in de natuur voorkomen. Ik vind het een cool idee dat we er nog nieuwe medicijnen kunnen ontdekken.’

Makkelijk zal het niet zijn om die te vinden. Het laaghangend fruit is tussen 1945 en 1965 al opgedoken en naar de kliniek gebracht. Toch is Martin hoopvol dat er nieuwe middelen komen. ‘Bacteriën zijn heel andere organismen dan wij. Dat biedt veel mogelijkheden om ze te doden zonder het menselijk lichaam schade toe te brengen.’

Dat verschil maakt het des te meer bijzonder dat bacteriën een voor ons zo belangrijk medicijn maken.

‘Ja, absoluut! Ik vind dat een van de meest fascinerende fenomenen. De bacteriën die de meest waardevolle antibiotica produceren, evolueerden niet om in het menselijk lichaam te leven. We hebben enorm veel geluk dat de antibiotica die bodembacteriën produceren, als medicijn in ons lichaam kunnen werken. Dat zijn unieke cadeautjes uit de natuur geweest. Maar de meesten zijn nu wel uitgepakt.’

Alexander Fleming waarschuwde in zijn Nobel lezing in 1945 al voor resistentie bij verkeerd gebruik van penicilline. Is dat de belangrijkste veroorzaker van het resistentieprobleem?

‘Fleming zag al dat als je bacteriën aan lage dosis penicilline blootstelt, ze zich aanpassen en resistent worden. Toch weet ik niet of verkeerd voorschrijfgedrag de grootste veroorzaker van het probleem is. Iedereen die antibiotica gebruikt, scheidt dit weer uit. Zo komt het in de natuur terecht en kunnen organismen zich aanpassen. Als je minder zou voorschrijven, vertraag je de ontwikkeling van resistentie, maar uiteindelijk treedt het toch op. Het is een kat-en-muisspel. Als we begrijpen hoe die resistentie optreedt, kunnen we er iets aan doen. Wetenschappelijk gezien is dit een probleem dat we op kunnen lossen, daar ben ik van overtuigd.’

Hoe gaan jullie dat aanpakken?

‘Door nieuwe moleculen te ontwerpen en die in het lab te maken. Chemici zijn niet gebonden aan wat er in de natuur voorkomt. We kunnen iets compleet nieuws maken, dat biedt voordelen.’

Is dat een vernieuwende aanpak?

‘Wereldwijd zijn er denk ik tien of twintig laboratoria die het op deze manier aanpakken. Het is leuk om deel uit te maken van die groep.’

Aan welke moleculen werken jullie nu?

‘We hebben dit jaar twee patenten aangevraagd. De eerste is voor een small molecule inhibitor die ervoor zorgt dat carbapenem-antibiotica weer werkzaam worden tegen resistente bacteriën. Dat komt omdat de remmer bacterie-enzymen blokkeert die normaal gesproken carbapenem vernietigen. Carbapanem-antibiotica zijn een laatste redmiddel bij multiresistente infecties en behoren tot de klasse van de β-lactamantibiotica. Als je besmet bent met een bacterie die een metallo-β-lactamase enzym produceert, heb je een groot probleem, want deze bacteriën kunnen alle β-lactamantibiotica kapotmaken. Eerder dit jaar overleed een patiënt in Het Zaans Medisch Centrum vanwege zo’n infectie.

Het tweede patent is voor een nieuwe analoog van vancomycine. Artsen gebruiken vancomycine onder andere bij de behandeling van een MRSA-infectie. Ons molecuul is meer dan honderd keer sterker tegen MRSA en meer dan 100.000 sterker tegen andere bacteriesoorten, waardoor je er minder van hoeft te gebruiken. Dat kan voordelig zijn, want vancomycine zelf heeft behoorlijk wat bijwerkingen. Voor beide zijn de toxiciteitsstudies afgerond, we bekijken nu in muizen wat de optimale dosis is om infecties te bestrijden.’

Denk je dat deze middelen de kliniek zullen halen?

‘Dat hoop ik uit te gaan zoeken met een NACTAR-beurs van NWO. Die zullen we dit jaar aanvragen.’

Wat als het niet lukt?

‘Er zijn voorspellingen dat in 2050 jaarlijks tien miljoen mensen zullen sterven door infecties met resistente bacteriën. Dat brengt ons terug naar het pre-antibioticatijdperk. Sommige routineoperaties als heup- en knievervangingen zullen extreem riskant worden. Ook chemotherapie wordt heel gevaarlijk, aangezien het je immuunsysteem onderdrukt, waardoor je gevoeliger wordt voor bacteriële infecties. We zullen een grote stap terugzetten in de gezondheidszorg en de levensverwachting zal flink dalen. Het effect op de landbouw zal enorm zijn, en daarmee op de wereldeconomie.

Er zijn veel overeenkomsten met klimaatverandering. Mensen ondernemen nauwelijks actie, laat staan dat ze pro-actief handelen. Ik vrees dat er eerst een grote uitbraak van multiresistente bacteriën moet optreden in een westers land voordat mensen de ernst ervan inzien.’

Zie je die houding ook terug in het onderzoek?

‘Wereldwijd werken er vijfhonderd mensen binnen bedrijven aan de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. In Nederland werken er al meer aan de ontwikkeling van kankermedicatie. Gelukkig werken er nog wel mensen binnen universiteiten aan nieuwe antibiotica maar universiteiten ontwikkelen geen medicijnen, zo werkt het niet. Wij ontdekken iets en de industrie moet het naar de kliniek brengen.’

Hoe kunnen we het interessant maken voor bedrijven om mee te doen?

‘Farmaceutische bedrijven ontwikkelen geen antibiotica meer omdat artsen uiterst voorzichtig met zo’n nieuw middel om moeten gaan. Eerst zullen ze de twintig bestaande middelen uitproberen en pas als die niet werken, zetten ze de nieuwe in. Dat maakt het financieel zeer onaantrekkelijk. Overheden zouden bedrijven kunnen belonen als ze een succesvol nieuw antibioticum ontwikkelen. Dan zijn bedrijven niet afhankelijk van hoe vaak het voorgeschreven wordt. In Engeland en Amerika wordt hier al over nagedacht.’

In 2014 richtte je je eigen bedrijf op, Karveel Pharmaceuticals. Is dat noodzakelijk om antibiotica naar de markt te brengen?

‘Ja, ik denk van wel. Als wij een nieuw middel voor kanker zouden vinden, staan investeerders en bedrijven in de rij om een deal met ons te sluiten. Zo werkt het niet bij antibiotica. Het is aan academici, in samenwerking met technology transfer offices, om de eerste stappen te zetten met preklinisch onderzoek binnen een spin-off. Als die vroege fase trials succesvol zijn, raken grote bedrijven misschien geïnteresseerd. Overigens ben ik niet meer actief in Karveel. Maar ik sluit een nieuw bedrijf niet uit als een van de middelen die we nu onderzoeken interessant genoeg is om mee door te gaan.’

Hoe zouden bedrijven een klinische trial aan moeten pakken? Er zijn niet heel veel patiënten met dezelfde multiresistente bacterie.

‘Dat klopt. Het is heel moeilijk om een homogene populatie te vinden voor een klinische trial, want de patiëntenaantallen voor de gevaarlijkste infecties zijn nog laag. Dat vereist samenwerking tussen vele landen. Marc Bonten uit het UMC Utrecht is bezig dat soort netwerken op te zetten.’

Hoe zie je de rol van preventie?

‘Ik denk dat het lastig is om voorschrijfgedrag te veranderen en vaccinontwikkeling voor veel pathogene bacteriën blijft een uitdaging. Maar het zou ook helpen als artsen snel kunnen bepalen met welke bacterie iemand is geïnfecteerd en voor welke antibiotica deze gevoelig is. Nu is het zo dat artsen de eerste 24 tot 76 uur een breedspectrum-antibioticum geven. Er komen steeds meer mogelijkheden om door middel van sequencing heel snel een bepaling te doen. Hierdoor kunnen artsen preciezer voorschrijven.’

Wat vind je van het wetenschappelijke klimaat in Nederland?

‘Het is een levendig klimaat voor zo’n klein land. De kwaliteit van het biochemische onderzoek is hoog, er wordt veel gepubliceerd. Het is een voordeel dat alle universiteiten zo dicht bij elkaar liggen. Tijdens mijn postdoc in Berkeley leerde ik mijn Nederlandse vrouw kennen. In 2007 moest ik kiezen: terug naar Canada of de mogelijkheden in Nederland verkennen. Met behulp van een Veni-beurs kon ik in Utrecht beginnen. Ik leerde in korte tijd veel mensen kennen door samen congressen te organiseren en deel te nemen aan gezamenlijke subsidieaanvragen.’

Dus geen plannen om terug te gaan?

‘Nee, zeker niet in de nabije toekomst. Ik ben heel blij met de nieuwe laboratoria die ik hier heb en de mooie projecten die lopen. Bovendien is Nederland een goed land om je kinderen in groot te brengen. Dat zou overigens ook in Canada kunnen, maar dat willen mijn vrouw en kinderen niet. Dat krijg je met relaties met twee nationaliteiten: dan zit er eentje altijd op afstand van familie en vrienden.’