Kopervrije klikreacties kunnen veel sneller wanneer je je azide een beetje slimmer kiest. Als je alleen aan de alkynkant sleutelt doe je jezelf tekort, suggereren Jan Dommerholt, Floris van Delft en collega’s van de Radboud Universiteit en de VU in Nature Communications.

Vooral de elektronendichtheid van het azide lijkt uit te maken, wat inhoudt dat sommige alkynen beter klikken met een lineair azide terwijl je voor andere types juist een arylazide moet nemen. Het verschil is zelfs zo groot dat je in één pot drie verschillende moleculen selectief aan elkaar kunt laten klikken, waarbij je (vrijwel) altijd het zelfde reactieproduct krijgt.

Die kopervrije klik tussen een azide en een alkyn, in het Engels ‘strain-promoted azide-alkyne cycloaddition’ (SPAAC) werd in 2006 geïntroduceerd door Carolyn Bertozzi. Het is een variant op K. Barry Sharpless’ klassieke klikreactie (eigenlijk een Huisgen-cycloadditie) die zich alleen laat katalyseren door een hoge concentratie toxische koper(I)ionen. Bij SPAAC neem je het normaal gesproken kaarsrechte alkyn op in een ringstructuur. De buigspanning maakt de driedubbele binding zó veel reactiever dat je de klik helemaal niet meer hoeft te katalyseren.

De kleinste ring die in dit verband nog redelijk stabiel is, is een cycloöctyn. Je kunt de reactiviteit hiervan verder opvoeren door er één of twee extra ringen op te zetten die de spanning nog verhogen. Van Delft en collega’s hebben daar jaren aan gewerkt, wat resulteerde in een spin-off genaamd SynAffix.

Hun zogeheten BCN-cycloöctynen, met een drieringetje tegenover de driedubbele binding, reageren snel genoeg om prakisch bruikbaar te zijn in de life sciences. Het alternatief DIBAC (voor dibenzoannylated cyclooctyne, dus met benzeenringen aan weerszijden) is zelfs nog iets sneller. Maar er is nog altijd duidelijk ruimte voor verbetering.

Van Delft meldt nu dat je die verbetering moet zoeken aan de azidekant. BCN blijkt tot dertig keer sneller te reageren met eenarylazide, dus een azide dat aan een benzeenring hangt, dan met eentje aan een alifatische keten. Bij DIBAC is het net omgekeerd.

Eerdere studies suggereerden dat het niet uit zou moeten maken. Maar achteraf bevestigen berekeningen met dichtheidsfunctionaaltheorie dat bij de combinatie van BCN en een elektronenarm arylazide een mechanisme opduikt dat totaal afwijkt van wat men van SPAAC gewend is.

Een eenpotsreactie met drie moleculen is dus simpel te realiseren: BCN aan het ene eind, DIBAC aan het andere en een linker ertussen met een arylazide aan het ene eind en een lineair azide aan het andere. Een eerste proof of principle is inmiddels al geleverd.

bron: Nature Communications

In C2W 20 (28 november 2014) verschijnt een uitgebreid artikel over klikreacties.