De belangrijkste wetenschappelijke prijs voor chemici onder de veertig, de KNCV Gouden Medaille, gaat dit jaar naar Gerard van Westen, hoogleraar kunstmatige intelligentie en farmacochemie aan de Universiteit Leiden. Hij ontwikkelt computationele methoden, hier even samengepakt onder de noemer AI (artificial intelligence), die op allerlei manieren het onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen kunnen verdiepen, verbreden en versnellen. In zijn oratie eerder dit jaar refereerde Van Westen naar de computer als een “copiloot” in het geneesmiddelenonderzoek. ‘Wij maken geen alwetende algoritmen, maar tools waarmee je beter onderzoek kunt doen.’  

Gefeliciteerd met de Gouden Medaille. Om er maar meteen een cliché in te gooien: was je verrast?  

‘Ja, compleet verrast. Toen Yvonne [KNCV-voorzitter Yvonne van der Meer, red.] mij een paar weken geleden belde, dacht ik dat het om iets heel anders ging. We hadden vorig jaar met de Stichting Chemische Congressen VI, een onderdeel van de KNCV, de driejaarlijkse International Conference on Chemical Structures, ICCS, georganiseerd in Noordwijkerhout. Heel leuk en toonaangevend congres, maar we kregen eerder dit jaar opeens bericht van de Kamer van Koophandel dat de KNCV de stichting wilde ontbinden omdat we niks meer zouden doen. Dus ik ben gaan praten met Yvonne en toen de KVK en het is uiteindelijk allemaal rechtgebreid, maar toen ze mij belde, was mijn eerste reactie “er zal toch niet weer iets met die stichting zijn?”. Het duurde daarom even voordat ik doorhad dat het over de Gouden Medaille ging.’  

En toen je dat doorhad?   

‘Dat gaf wel een kick natuurlijk, want ik was altijd erg onder de indruk van de mensen die deze prijs kregen en wat ze allemaal hadden gedaan. Ik rekende mezelf nooit tot die groep. Ik vind het ook heel leuk dat het een chemieprijs is, omdat het mijn drijfveer is om de dingen die wij ontwikkelen juist bij chemici in het lab te krijgen. Wij maken geen alwetende algoritmen, maar tools die je kunt gebruiken om beter onderzoek te doen.’ 

‘Chemici die geen AI gebruiken worden op termijn vervangen door chemici die dat wél doen’  

Vandaar ook die metafoor van de copiloot uit je oratie?  

‘Precies. AI zie ik als een aanvulling, een inspiratiegenerator. Deze tools helpen je om verder te kijken, om alle literatuur tegelijk te raadplegen in plaats van alleen die papers waar je zelf tijd voor hebt om te lezen. Het levert suggesties voor nieuwe moleculen en daar kun je iets mee doen of niet. AI gaat de chemicus niet vervangen. Tegelijkertijd denk ik wel dat chemici die geen AI gebruiken op termijn vervangen gaan worden door chemici die dat wél doen.’ 

Doen jullie zelf iets met de suggesties die deze tools genereren?  

‘Ja, wij ontwikkelen niet alleen de tools, we doen zelf ook experimenteel onderzoek. We werken heel nauw samen met chemische groepen en ik heb in mijn groep ook een organisch chemicus die met de suggesties van onze algoritmen in het lab aan de slag gaat. Je krijgt een hele berg aan mogelijke moleculen en dan ga je samen daar doorheen, wat lijkt interessant, waar moet je nog wat aan sleutelen, welke lijken niet kansrijk. En als er heel coole suggesties tussen zitten, dan gaan we die maken.’ 

Maar is zo’n lijst met opties echt verrassend? Of had je het zelf ook wel kunnen bedenken?  

‘Beide, maar dat laatste eigenlijk ook wel goed. Als net gestarte promovendus bij medicinale chemie mocht ik mijn eerste werk presenteren aan de groep en liet ik wat moleculen zien en vertelde dat mijn algoritme kon voorspellen dat die ene wel actief was en een andere niet en toen …’ 

Laat me raden: toen stak een eminent lid van de groep z’n hand op… 

‘Precies, en hij zei “Dat had ik je zo ook wel kunnen vertellen.” Hij had natuurlijk gelijk, maar het grote verschil is dat ik aan het eind van de dag naar huis kan en tegen mijn algoritme zeg, werk jij maar lekker door. En dat doet ie, heel consistent. De volgende ochtend pak ik dan een kop koffie en ga door de lijst met suggesties heen.’ 

Zit de meerwaarde van AI tools dan primair in de schaal en de rekenkracht?   

‘Nee, niet alleen maar het is wel de rekenkracht die het tot een game-changer maakt. Kijk, de meeste algoritmen en computationele methoden die doen niets iets heel complex. Het is geen black magic. Ze voeren een simpele handeling uit, maar dat doen ze heel goed, heel snel en heel consistent. Dankzij die grote rekenkracht kunnen deze tools alle literatuur bekijken en daardoor ook met onverwachte suggesties komen.’ 

Dus je vergroot vooral de kans dat je op iets nuttigs stuit?   

‘Ja, precies dat.’ 

Een grotere vijver kan ook betekenen dat je vooral meer waardeloze suggesties krijgt.   

‘Nou, wij gebruiken alleen literatuurdata voor onze algoritmen.’ 

OK, maar dat is nog geen garantie voor hoge kwaliteit. 

‘Klopt, maar het probleem is dit: stel ik heb vijf moleculen gesynthetiseerd, of misschien wel vijftig en ze doen allemaal niks. Ze binden allemaal niet, terwijl dat het doel was. Als ik met die set data bij een editor aanklop, krijg ik dat niet gepubliceerd. Onze algoritmen hebben daardoor een enorme roze bril op. Ze zijn helemaal overtuigd van hun keuzes, omdat ze te weinig negatieve voorbeelden zien. Daarom ben ik zo blij dat er binnen Oncode Pact [een Nationaal Groeifondsproject waar Van Westen bij betrokken is, red.] geld is gereserveerd om experimenten op te zetten met het expliciete doel om inactieve verbindingen te vinden.’  

’De meeste algoritmen en computationele methoden die doen niets iets heel complex; Het is geen black magic’

Want dat is nodig om de algoritmen beter te laten werken?  

‘Ja, hier heb je echt iets aan voor het trainen van je algoritmen. Ik heb al meerdere keren dit idee om specifiek te zoeken naar inactieve stoffen ingediend voor subsidie. Nooit gehonoreerd, want “hier zit niemand op te wachten”. Maar dit is juist wel waar iedereen op zit te wachten. We moet juist weten waarom stoffen níet actief zijn. Dat is belangrijk voor de training van deze methoden. Ik denk echt dat dit een heel waardevolle resource gaat worden.’  

Het lijkt wel alsof het fenomeen AI nu echt de mainstream heeft bereikt, zeker na alle recente ophef over ChatGPT. Maar er is ook veel verwarring over wat er wel en niet mee wordt bedoeld.  

‘Vorig jaar was ik een van de wetenschappers die, hier in Leiden, de 3 oktober lezing mocht geven en ik heb toen AI omschreven als seks onder tieners. Want iedereen heeft het erover, iedereen zegt dat ze het doen, want iedereen denkt dat de anderen het doen, maar eigenlijk weet niemand precies wat het is. Zo zie ik de discussie over AI ook.’ 

Mooie vergelijking, maar wat is het nou?  

‘Als je kijkt naar wat AI nu betekent dan gaat het heel vaak over patroonherkenning. Mensen die het over AI hebben, bedoelen vaak machine learning. Maar het veld is breder, je hebt bijvoorbeeld ook reïnforcement learning, waarbij algoritmen elkaars ideeën beoordelen, of generative algorithms die iets creëren zoals beeld of tekst. Dan zijn er nog visualisatietechnieken en dimensionality reduction technieken. Ik wil eigenlijk al die mogelijkheden toepassen. Wij gebruiken bijvoorbeeld spam filters om de niet-interessante moleculen eruit te filteren. We gebruiken tekstgenereerders om nieuwe ideeën in de vorm van SMILES [Simplified Molecular-Input Line-Entry System, waarmee je de moleculaire structuur omzet in een reeks tekens, red.] te ontwikkelen. We gebruiken de nieuwste imagingtechnieken uit het ziekenhuis om microscopische beelden te analyseren. Ik wil zo breed mogelijk putten uit wat er kan. Dat betekent werken met heel veel verschillende data en daarom werken we ook nauw samen met het LIACS [Leiden Institute of Advanced Computer Science, red.]. Daar zitten de echte algoritme-experts. Zij komen met hun nieuwste algoritme en wij met onze toch wat rommelige chemische en biologische data en dan kun je zien hoe goed het echt werkt.’ 

’Ik wil zo breed mogelijk putten uit wat er kan’

Kun je een concreet voorbeeld geven van een probleem waar jullie nu aan werken met deze technieken?   

‘Een onderwerp dat nu steeds interessanter wordt is multi-objective optimization. Om van een molecuul een medicijn te maken, moet het aan heel veel eisen voldoen. Natuurlijk moet het werkzaam zijn, dat staat op één. Maar met moet ook niet te veel bijwerkingen hebben, het moet redelijk oplosbaar zijn, het moet de juiste fysische-chemische eigenschappen hebben voor het formuleren, het moet goed op te nemen zijn en het liefst moet het in een pilletje kunnen zodat het oraal in te nemen is. Dat zijn een heleboel, vaak tegengestelde eigenschappen en de gangbare multi-objective optimization technieken kunnen drie, misschien vier eisen en dan het houdt het op. Maar nu is er een nieuw veld: many objective optimization!’ 

Dat is een grap. 

‘Nee, zo heet het echt en dat is een hele nieuwe generatie algoritmen die juist op dit soort moeilijke problemen wordt getest. Dat zijn wij nu aan het implementeren en daar kun je enorme winst mee boeken als je sneller en beter een kandidaat-geneesmiddel kunt kiezen. Dit is een goed voorbeeld, ook omdat het laat zien waarom ik AI zo leuk vind. Je praat namelijk met iedereen, informatici, chemici, biologen, farmaceuten. AI brengt ons samen.’  

Jouw specialisatie is de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Welke obstakels in dit traject kunnen we met AI wegnemen of omzeilen? Anders gezegd: voor welk type probleem biedt AI nou echt een oplossing?  

‘Als het gaat over small molecules, en daar richten wij ons op, dan begint het proces bij het zoeken in de chemical space naar mogelijke kandidaten, die gaan door een heel selectieproces van lead optimization, in vitro testen, in vivo testen etc. Wij hebben gekeken naar welke handelingen al die stappen vergen, want een handeling kun je waarschijnlijk omzetten in een algoritme en dan kun je tijdwinst boeken en uiteindelijk zit daar de belangrijkste winst in het ontwikkeltraject van geneesmiddelen. Wij concentreren ons op het begin van het traject: het vinden van de eerste hits. Die kans kun je vergroten door gerichter te zoeken of door de vijver waarin je zoekt veel groter te maken. Dat laatste is wat wij doen, we proberen die mogelijke chemische ruimte te doorzoeken om te zien of er nog veel nieuwe mogelijkheden zijn. Daarbij zijn er nog steeds limieten, je weet de valentie van de elektronen, je weet hoe groot het molecuul ongeveer mag zijn, je weet welke atomen er wel en niet in mogen. Dan blijft er nog een oneindige grote, onbekende ruimte over en die willen we verkennen, want we weten niet of datgene wat we de afgelopen tweehonderd jaar hebben gemaakt ook echt de enige mogelijkheden zijn. Is dat een eiland van optimale biologische activiteit of is het maar een deel van de mogelijkheden? Dat weten we niet. Dus wij gebruiken algoritmen om in die onbekende ruimte op onderzoek te gaan en als we iets vinden, moeten we het maken en testen. Dan weet je of je op de goede weg zit.’  

En gerichter zoeken of sneller selecteren, doen jullie daar ook iets aan? Want daar valt toch ook veel winst te behalen?  

‘Ja, dat doen we ook in samenwerking met groepen binnen medicinale chemie of andere chemische groepen. Dan gaat bijvoorbeeld om het vinden van een molecuul dat net iets beter bindt of minder bijwerkingen vertoont. Dan wordt het meer een optimalisatieprobleem en dat is ook zeker een hoofdlijn in ons onderzoek. Waar ik op dit echt de toekomst zie is in de combinatie van cheminformatics, wat we nu doen, met farmacokinetiek en -dynamiek. Dus de Pk/Pd meenemen in het zoeken en de optimalisatie. Want als je daar in een vroeg stadium al rekening mee kunt houden, met hoe een stof zich in het lichaam gaat gedragen, dan kun je serieus winst boeken bij de selectie en veel gerichter gaan synthetiseren en testen.’ 

De winst zit dan veeleer in het sneller opschonen van de pijplijn door alle kansloze opties eruit te gooien?   

‘Je zorgt dat de onbruikbare ballast sneller verdwijnt, dat is het idee. Je wilt wel voorkomen dat je het kind met het badwater weggooit en daarom werken we ook op andere fronten hieraan. Een promovendus in mijn groep combineert al die parameters in een virtual drug discovery traject en op nationaal niveau werken we mee aan de Virtual Human for Safety, een project vanuit de Nationale Wetenschapsagenda. Wij zitten daarin voor de chemie en werken samen met iemand die mechanistische modellen maakt en Adverse Outcome Pathways onderzoekt. Die koppelen wij dan weer aan Pk/Pd modellen, zodat we iets kunnen zeggen over de verspreiding door het lichaam. Dat zijn heel complexe problemen en we zitten nu nog in het stadium dat we allemaal elkaars taal moeten leren. Maar dat is ook heel leuk, je leert heel veel van elkaar en ik hoop dat dit tot een digital twin gaat leiden, waarbij je al heel vroeg kunt inschatten hoe moleculen zich in een uiteindelijke patiënt gaan gedragen. Het is allemaal erop gericht op de succes rate te verhogen.’  

Ligt je hart dan bij het bedenken van de algoritmen of bij het beantwoorden van een moleculaire vraag?  

‘Mijn werk is echt gecentreerd rond de algoritmiek, ik vind het leuk om uit te vogelen hoe we iets kunnen modelleren, maar ook om te zien wat er dan uitkomt en wat dat betekent. We proberen chemische en biologische fenomenen te begrijpen. We werken dus altijd vanuit een chemisch-georiënteerd probleem, dat is het startpunt en dan gaan we shoppen bij de informatica om het op te lossen. Ik hoef dus niet het meest fancy algoritme, ik heb liever iets dat goed genoeg werkt en dat ik zelf ook nog kan begrijpen en interpreteren. Zodat ik wel aan de organisch chemici kan uitleggen waarom we een bepaald molecuul gaan maken en niet alleen maar omdat de computer het zegt.’