Idealiter is een medicijn in het lichaam lang genoeg actief om te kunnen werken en breekt het in het milieu direct af tot onschadelijke stoffen. Kan dit en speelt bioafbreekbaarheid überhaupt een rol binnen de geneesmiddelenontwikkeling?

Volgens het Nederlandse Rijks­instituut voor Volks­gezond­heid en Milieu (RIVM) lozen we jaarlijks zo’n 140 ton geneesmiddelenresten via de rioolwaterzuiveringinstallaties (rwzi’s) in het oppervlaktewater. De effecten daarvan zijn nog grotendeels onbekend. Toxicologen luiden echter al jaren de noodklok over hormoonverstorende stoffen. Meestal gaat de discussie vervolgens verder over de kansen die rwzi’s nog kunnen benutten om beter te zuiveren. Maar welke mogelijkheden liggen er aan de andere kant van de keten; op de tekentafel van de geneesmiddelen­ontwikkelaars?

Stabiliteit

‘Het lijkt mij moeilijk om bioafbreekbaarheid als parameter mee te nemen in het ontwikkelproces’, stelt Koen Augustyns, hoogleraar medicinale chemie aan de Universiteit Antwerpen. ‘Een geneesmiddel moet in het lichaam voldoende tijd actief zijn en daarmee een bepaalde stabiliteit bij pH 2 tot neutraal hebben. Inherent daaraan is dat het ook in het afvalwater een zekere stabiliteit heeft en overleeft.’ Dat neemt niet weg dat je zou kunnen proberen om geneesmiddelen op dit vlak te optimaliseren, aldus Augustyns, en die mening delen ook de andere geïnterviewden. Daarbij is het de kunst om ervoor te zorgen dat een geneesmiddel afbreekt tot enkel inactieve metabolieten en zo het lichaam verlaat.

‘Het is financieel onbegonnen werk voor de farma’

Hoewel de farma goed zicht houdt op welke metabolieten haar producten vormen en wat de mogelijke bijeffecten voor mens en milieu zijn, heeft geen van de geïnterviewden het idee dat bioafbreekbaarheid binnen deze industrie een rol speelt. ‘Ik heb daar nog nooit iemand over gehoord’, zegt Ad IJzerman, hoogleraar farmacochemie aan de Universiteit Leiden. ‘En met iemand bedoel ik dan medicinale chemici, zowel binnen de academie als de industrie.’ Ook Peter Molenveld, director of chemistry bij farmaceutische contract researcher Mercachem, heeft die parameter nog nooit in een aanvraag zien staan. ‘Het is moeilijk genoeg om een medicijn goedgekeurd en op de markt te krijgen. Als er chemisch gezien al mogelijkheden liggen, dan is het financieel gezien onbegonnen werk voor de farma.’

Janssen Pharmaceutica bevestigt bovenstaand beeld: ‘In al onze medicinale chemieprojecten moeten we een optimale balans vinden tussen vele parameters om tot het ideale medicijn te komen. Bioaf­breekbaarheid nemen we hierbij, vooralsnog, niet mee. Die zal vaak ook in strijd zijn met het streven naar een lange halfwaardetijd in het lichaam, die voor veel therapeutische toepassingen gewenst is.’

Kunnen of moeten

De term biodegradability komt wel in de prioriteitenlijstjes voor binnen de green chemistry-‘beweging’. Al in 1998 stelden Paul Anastas en John Warner een lijst op van twaalf principes waaraan chemicaliën en hun productieproces zouden moeten voldoen. ‘Nummer tien luidt: design for degradation’, zegt IJzerman. ‘Medicijnen moeten aan het einde van hun functie afbreken in onschadelijke, in het milieu niet-persistente ontledingsproducten.’ Janssen onderschrijft dit idee: ‘Je moet de gehele levenscyclus van een geneesmiddel, en daarmee het gehele productieproces, betrekken bij het beperken van de invloed ervan op het milieu.’

‘De vraag is ook wat we willen en kunnen bereiken’

De Leidse hoogleraar wijst vervolgens op twee papers over sustainable practices in medicinal chemistry uit het Journal of Medicinal Chemistry. Die papers, respectievelijk gepubliceerd in 2013 en 2017, zijn afkomstig uit de farma zelf. ‘Opvallend genoeg komt het woord biodegradability in de paper uit 2013 niet één keer voor.’

Het vervolgartikel uit 2017, waaraan Janssen ook deelnam, verlegt de focus van wat kúnnen we maken naar wat zouden we móeten maken. Met het idee dat computational chemistry kan helpen om vooraf de beste kandidaten te selecteren, nog voordat je start met synthetiseren; green by design. Dat principe legt IJzerman ook uit in zijn colleges. ‘Elke nieuwe compound die je maakt, geeft een kick. Maar er zijn nu zo’n 130 miljoen compounds opgenomen in de Chemical Abstracts. En dat aantal groeit de laatste jaren exponentieel. Ik vraag dan ook aan mijn studenten: waarom nog die ene kandidaat erbij?’

En hoe maak je die dan bioafbreekbaar? Dat betekent een extra, complexe parameter in een ontwerpproces dat al een compromis is tussen veel parameters, zoals affiniteit, selectiviteit en oplosbaarheid. Augustyns oppert dat je ‘theoretisch’ zou kunnen denken aan een ontwerp waarbij medicijnen over een tijdschaal van 24 uur stabiel zijn en na, zeg een maand, door zeewater zouden kunnen worden afgebroken.

‘Maar hoe synthetiseer je dat?’

Molenveld zoekt het in het tegenovergestelde van het prodrug-concept. Je zou een actief molecuul kunnen voorzien van een linker of functionele groep die onder de juiste omstandigheden (rioolwaterzuiveringinstallaties) fragmentatie naar inactieve componenten faciliteert. ‘Maar heel positief ben ik zeker niet over mogelijke opties.’ IJzerman tot slot denkt eraan het principe van fotodegradatie te benutten, omdat de zon oppervlaktewater nou eenmaal toch al beschijnt. ‘Maar hoe synthetiseer je dat?’

Kennishiaat

‘De vraag is ook wat we willen en kunnen bereiken’, stelt Augustyns. ‘In hoeverre heeft het effect om bioafbreekbaarheid mee te nemen als parameter?’ De Antwerpse hoogleraar wijst bijvoorbeeld op het kennishiaat over wat metabolieten, zelfs als ze niet langer biologisch actief zouden zijn, teweeg kunnen brengen in het milieu. ‘Tegelijkertijd speelt de problematiek rondom hormoonverstorende stoffen natuurlijk wel degelijk.’

Een ander punt is dat de meeste van de huidige medicijnen zeer actief zijn bij lage concentraties, waardoor je met lage doses kunt werken. IJzerman haakt hierop in: ‘Ooit kreeg ik vanuit de groene hoek de opmerking dat de farma niets is in deze problematiek vergeleken met de gewasbeschermingsindustrie. Tegelijkertijd wil de farma een voorbeeld zijn.’

De Leidse hoogleraar ziet hier een rol voor start-ups weggelegd: ‘Je zou bioafbreekbaarheid als businessmodel kunnen nemen en voor de grote industrie de impact van de geneesmiddelen doorrekenen en -meten.’ Molenveld ziet dat nog niet gebeuren: ‘Aangezien de prijzen van medicijnen al enorm onder druk staan, verwacht ik niet dat de farmasector hier enige prioriteit aan zal geven, hoe jammer dat ook is.’