De opstelling ziet er heel bescheiden uit, met zijn 25 meter lengte: hij zou in twee aangrenzende appartementen passen. Toch is dit het paradepaardje van de firma BioConnection in Oss. Als alles goed gaat, rollen hier vanaf voorjaar 2021 jaarlijks zo’n 40 miljoen flesjes van de band met daarin steriele medicijnen of vaccins. ‘Maar flesjes, dat zeggen we hier niet’, zegt Anna-Myra Koopmans, directeur Quality Assurance and Qualified Person bij BioConnection. ‘Wij spreken van vials, of flacons.’

Koopmans en haar collega-directeuren geven een rondleiding langs de gloednieuwe productielijn van het Osse bedrijf, dat is gevestigd op het voormalige Organonterrein. BioConnection is in 2005 opgericht als publiek-private samenwerking, met overneming van sommige werknemers en gebouwen van Organon. ‘Wij helpen uitvinders van medicijnen hun ideeën door te ontwikkelen tot een eindproduct’, zegt ceo Alexander Willemse. ‘We zijn een contract manufacturing organization, CMO, gespecialiseerd in fill and finish. Ja, daar zijn niet echt goede Nederlandse termen voor.’

BioConnection maakt dus zelf geen werkzame stoffen, maar verwerkt de stoffen van farmaceutische bedrijven tot een compleet product, steriel verpakt en wel. Het zorgt voor de steriele menging met vulstoffen, afvulling en verpakking van het eindproduct, eventueel na vriesdrogen. De klanten komen uit Nederland, de rest van de EU en de rest van de wereld, ongeveer in gelijke verhoudingen.

Cleanroom

‘Dit is onze allerschoonste ruimte: de cleanroom voor procesontwikkeling’, vertelt Koopmans aan het begin van de rondleiding. Ook dit is een bescheiden ruimte, zo groot als een gemiddelde huiskamer. Alle muren zijn maagdelijk wit. Aan de ene kant bevindt zich een reusachtige zuurkast waarin medewerkers steriel kunnen werken. Aan de andere kant kijk je door een glazen wand naar het lopende-bandgedeelte van de productielijn.

We hebben blauwe slofjes aan en witte jassen. Maar geen mutsen of handschoenen. Steriel zijn we allerminst. ‘Voor nu doen we nog een beetje alsof’, zegt Koopmans. ‘We zijn bezig de laatste hand aan de productielijn te leggen, dus het is helemaal nog niet schoon.’ Na ons bezoek gaat de faciliteit op slot en wordt er heel grondig schoongemaakt en gesteriliseerd. Dan komt er ook geen operator meer in zonder volledig bedekkende, steriele kleding. Ten slotte volgen in februari een officiële keuring en certificering.

BioConnection had al een ‘handafvullijn’ en een kleinschalige productielijn voor automatische afvulling, met ‘stand-alone’ machines, maar die groeiden in de afgelopen jaren steeds verder uit hun voegen. ‘Deze nieuwe lijn is volautomatisch’, vertelt Koopmans, ‘inclusief het plaatsen van het rubberen stoppertje, het vriesdrogen en het erop ‘krimpen’ van de caps. Alleen het plaatsen van de flacons op de productielijn doen we nog handmatig, plus de visuele eindinspectie van het product.’ Dan kijken medewerkers of geen enkel glazen flesje een barst heeft, of er geen deeltjes in de vloeistof zitten en of alle dopjes goed sluiten.

Filtreren en vullen

Het proces begint in de ‘compounding area’. In deze cleanroom staat een groot kunststof vat. Daarin komt straks een single-use-zak te hangen van 250 of 500 liter, met het gemengde product erin. Een kunststof slang loopt vanaf het vat, door de muur, naar de aangrenzende ruimte waarin het filtreren en vullen plaatsvindt.

Maar de lopende band begint al eerder: bij de plek waar de flesjes de productielijn ingaan. We lopen ernaartoe, door een luchtsluis. Die houdt een drukcascade in stand: de luchtdruk is het hoogst in de schoonste ruimten. Als er dan lucht van de ene naar de andere ruimte stroomt, dan is het altijd van schoon naar minder schoon.

‘De vials gaan hier eerst in onze industriële afwasmachine’, wijst Koopmans. Die zie eruit als een vaatwasser van een restaurant. De machine pakt de vials automatisch op en keert ze om. Vanaf de onderkant spoelt een roestvrijstalen sproeikopje ze schoon met steriel water. Aan de andere zijde staat de autoclaaf: een stoomsterilisator waarin naast alle vials, stoppers en dopjes ook alle losse machineonderdelen gaan.

De vials gaan door naar de volgende halte: de depyrogenisatietunnel. Daarin is het 300 graden – genoeg om de laatste restjes van bijvoorbeeld gedode bacteriën weg te branden. Vervolgens gaan ze richting de vulmachine. Die vult 200 flesjes per minuut. Het volume is afhankelijk van het product en staat onder strenge controle: alle flesjes worden voor en na het vullen heel nauwkeurig gewogen.

Vriesdrogen op grote schaal

Na het vullen is er een beslismoment: moet het product gevriesdroogd worden? Zo nee, dan gaan de flesjes met vloeistof richting de machine die de dopjes erop doet. Zo ja, dan nemen ze eerst een afslag naar de vriesdroger. Dat apparaat is zo groot als een flinke bedstee. De flesjes gaan erin op platen, in totaal goed voor 200 liter product. Het vriesdrogen duurt gemiddeld drie dagen, bij een temperatuur van min 45 graden. ‘Het is hetzelfde proces als bij het maken van poederkoffie’, vertelt Rob van Rooy, directeur Manufacture. ‘Het product bevriest razendsnel, waarna het ijs langzaam sublimeert.’ Vriesdrogen maakt een product stabieler, zodat het langer houdbaar is. Het gebeurt bijvoorbeeld veel bij antilichamen en andere biotechproducten, aldus Van Rooy. ‘Maar op deze schaal vriesdrogen, dat is echt fors voor onze industrie.’

De dopjesmachine gebruikt dopjes van verschillende kleuren – eentje voor elke batch. ‘Dat helpt bij de procescontrole’, vertelt Koopmans. ‘Allemaal extra veiligheidsstappen.’ Het hele proces, benadrukt ze, voldoet aan de strenge criteria voor Good Manufacturing Practice (GMP). Ten minste, als de faciliteit straks helemaal is schoongemaakt en goedgekeurd. ‘Onderdeel daarvan is de aseptische processimulatie’, vertelt ze. ‘Dan laten we een batch met een gewone bouillonoplossing de hele lijn doorlopen. En dan zetten we de flacons 14 dagen weg om te incuberen. Als ze allemaal helder blijven, dan heb je het goed gedaan. Als er ook maar één troebel wordt, dan moet je je hele productielijn nog eens goed onder de loep nemen. Dat soort studies gaan we straks in februari doen. Dus dat wordt een spannende periode.’

Opschaling

De bouw van de nieuwe productielijn, à € 13 miljoen, ging begin dit jaar van start. De lijn is bedoeld om te voorzien in de groeiende vraag naar opschaling onder start-ups. ‘Maar we kunnen ook een rol gaan spelen in de productie van een Covid-19-vaccin’, zegt ceo Willemse. ‘Wat dat betreft zitten wij nu wel in een unieke positie. Wereldwijd zijn er natuurlijk niet veel bedrijven die komend voorjaar een lege productielijn hebben staan. Wij wel.’

Ook al rekent hij BioConnection tot de relatief kleine CMOs – zijn bedrijf maakt 40 miljoen vials per jaar, grotere bedrijven soms wel honderden miljoenen – maar toch moeten we de capaciteit niet onderschatten. ‘De EU heeft 446 miljoen inwoners’, zegt Willemse. ‘Veertig miljoen vials per jaar, met in elke vial vijf doses, dat maakt 200 miljoen doses. Dus vanuit Oss kunnen wij een significante bijdrage leveren.’

Willemse en commercieel directeur Sjaak Stevense lobben hard om hun diensten in de corona-arena voor het voetlicht te brengen. Maar als dat niets wordt, dan is er geen man overboord. ‘De markt is hoe dan ook exponentieel aan het groeien’, zegt Willemse. ‘Dan gaan we gewoon verder met onze huidige doelgroep. Die markt van jonge explorerende farmaceuten is ontzettend leuk om mee te werken. Allemaal enthousiaste mensen. Daar gaan we graag mee door.’