Het oudste commerciële recept voor de productie van heparine uit slachtafval dateert uit 1922. In de daaropvolgende decennia maakte Organon vanuit Oss er, samen met insuline, furore mee. In 2013 ging de heparine-productie over naar de Aspen Group en vanaf juli dit jaar is het stokje in handen van spin-off bedrijf BioChem Oss. 

Heparine is een anticoagulans: een middel dat bij zware operaties ongewenste bloedstolling voorkomt. ‘Heparine is een ultiem voorbeeld van upcycling; een geneesmiddel uit varkensdarmen, die anders worden weggegooid’, begint Edwin Kellenbach, principal scientist New Product Development bij BioChem Oss. ‘Daar blijven we dan ook mee doorgaan, maar we onderzoeken ook  het aanboren van andere bronnen.’  

Twee miljard 

Eerst de slachtafval-route. Kellenbach: ‘Wij ontvangen van slachthuizen in Europa het varkensdarmslijm, waar nog ruw heparine uit gehaald moet worden. Daarnaast krijgen we ook ruw heparine zelf aangeleverd. Dat laatste gebeurt bijvoorbeeld uit ons filiaal in Sioux City in de VS.’ 

Maar hoe verkrijg je dat ruwe heparine uit varkensdarmslijm? Heparine is een polysacharide die zit verankerd in eiwitten, de proteoglycanen. ‘We knippen de eiwitten enzymatisch in stukken, waarna de heparine-moleculen worden geïsoleerd door middel van een ionenwisselaar’, legt Kellenbach uit. ‘Vervolgens elueren we de heparine met zout en precipiteren we het met een organisch oplosmiddel.’ Het halffabricaat bevat nu nog een heel scala aan verontreinigingen zoals eiwitten, nucleïnezuren, virussen en bacteriën, afkomstig van het varken. ‘De laatste stap is een oxidatieve behandeling waarbij we al deze ongewenste elementen verwijderen.’ 

‘Heparine is een ultiem voorbeeld van upcycling’

Edwin Kellenbach 

Er zijn meer heparine-producenten, maar BioChem Oss wil een uitblinker worden, aldus Kellenbach. Zo wil het team bijvoorbeeld nieuwe bronnen voor de productie van heparine gaan ontwikkelen. ‘Er zijn jaarlijks twee miljard varkens nodig om aan de wereldwijde vraag naar heparine te kunnen voldoen, dus dat is hard nodig. We kijken nu ook naar ruw heparine uit bronnen zoals bacteriën of uit celkweek.’ 

Mildere oxidatie 

Ook qua efficiëntie en duurzaamheid zit BioChem Oss er bovenop. ‘Vorig jaar hebben wij een life cycle analysis laten uitvoeren’, vertelt Machiel Zeeman, director Business Development & Supply Chain. ‘Wij hadden namelijk een mildere oxidatiestap geïmplementeerd, waarbij je meer heparine aan het einde van de rit overhoudt. Het bleek dat hiermee de tijd van startmateriaal tot eindproduct werd verkort van bijna negen tot slechts vier maanden. Bovendien zagen we het gebruik van water en energie afnemen.’ Ook op andere fronten wordt er verder aan duurzaamheid gewerkt. Kellenbach: ‘We willen bijvoorbeeld het organische oplosmiddel dat we gebruiken voor de precipitatie regenereren. Daarnaast kunnen de afvalstoffen van het productieproces, zoals verteerde eiwitten, dienen als grondstof voor diervoeder of voor biogasinstallaties.’ Binnen Aspen API, waar BioChem Oss uit voort is gekomen, werkten Kellenbach en collega’s al aan deze nieuwe mogelijkheden. Maar nu ze zelfstandig zijn, worden de plannen daadwerkelijk uitgevoerd.

‘We willen ons richten op procesverbeteringen en alternatieve bronnen’

Machiel Zeeman  

In Oss zijn ze nu in totaal met ongeveer honderd mensen sterk. ‘Ik denk dat vooral onze jarenlange ervaring en onze grote expertise wordt gewaardeerd door afnemers en partners’, zegt Zeeman. ‘Een klant had bijvoorbeeld een shortlist van wel vijftig heparine-productiebedrijven met wie ze zee konden gaan, maar kozen uiteindelijk voor ons.’ Daarnaast speelt volgens Zeeman nog mee dat bedrijven liever geen zakendoen met bedrijven uit China, waar de meeste varkens ter wereld worden gehouden en waar logischerwijs ook veel heparine wordt geproduceerd. ‘Er zijn dat te vaak zowel kwalitatieve als leveringsproblemen vanuit dat land.’ Maar de westerse markt is inmiddels ook een uitdaging, merkt hij op. ‘Je ziet dat er hier steeds minder vlees wordt gegeten, dus zal het aantal geslachte varkens afnemen. We willen deze afname het hoofd bieden door ons te richten op procesverbeteringen en alternatieve bronnen.’  

Positieve effecten 

Daarnaast is uitbreiding van het toepassingsgebied een speerpunt. Daar liggen mogelijkheden, omdat (gemodificeerd) heparine, naast stollingsremming, ook andere gunstige effecten laat zien. ‘Bij klinisch gebruik van heparine bij de behandeling van COVID en kanker zijn positieve effecten gezien op het herstel van patiënten. Bij COVID bindt heparine aan het spike eiwit, waardoor het virus moeilijker de cel infecteert. Bij kanker remt heparine het enzym heparanase, waardoor de invasieve eigenschappen van de kanker minder lijken te worden’, zegt Kellenbach. ‘Deze heparine-derivaten zijn we nu, samen met een partner, aan het testen in het lab. Bij succesvolle resultaten gaan we over naar dierproeven.’ Aanpassing van de bestaande productietechnologieën zal nodig zijn voor deze nieuwe toepassingen. De zoveelste pittige klus voor het team, maar dat is het dubbel en dwars waard, aldus Kellenbach. ‘Heparineproductie is al meer dan een eeuw oud, maar nu gaan we daar mooie nieuwe geneesmiddelen met andere toepassingen mee maken. Het is een spannende, maar vooral ook een heel boeiende tijd.’