Ambagon Therapeutics, een spin-off vanuit de TU Eindhoven, mikt op undruggable targets om nieuwe therapieën tegen kanker te ontwikkelen.

Nieuwe behandelingen voor kanker ontwikkelen door met kleine moleculen de activiteit van eiwitten in (tumor)cellen te beïnvloeden. Dat klinkt niet revolutionair, toch ziet het team achter het onlangs opgerichte Ambagon Therapeutics hier brood in. Hun benadering ligt namelijk net iets anders dan we inmiddels kennen uit het veld, aldus medeoprichter Luc Brunsveld, hoogleraar chemische biologie aan de Technische Universiteit Eindhoven (TU/e). ‘Er is veel aandacht voor het beïnvloeden van eiwit-eiwitinteracties via small molecule inhibitors: kleine moleculen die gericht ongewenste interacties blokkeren of remmen.’

Maar er zijn ook andere mogelijkheden dan bruut blokkeren. Brunsveld: ‘Wat wij beogen is het stabiliseren van gewenste eiwit-eiwitinteracties en daarin spelen de zogeheten 14-3-3-eiwitten een centrale rol. Deze eiwitten reguleren namelijk de activiteit van honderden andere eiwitten in de cel.’

Natuurlijk regulatiemechanisme

De 14-3-3-eiwitten zijn onderdeel van de regulering door kinases, enzymen die eiwitten fosforyleren, vertelt medeoprichter Christian Ottmann, eveneens verbonden aan de TU/e. ‘Zodra een eiwit is gefosforyleerd, kan een 14-3-3 dat eiwit herkennen en binden. Dat heeft een stimulerend effect op het gebonden eiwit, dat nu z’n functie gaat uitvoeren. Er is inmiddels heel veel onderzoek gedaan naar binding door 14-3-3, waardoor we het effect van die binding goed kunnen voorspellen.’

Deze voorspellende kracht willen Brunsveld en Ottmann inzetten om kleine moleculen te ontwikkelen die werken als stabilisatoren van 14-3-3-interacties, waardoor bijvoorbeeld eiwitten met een tumorsuppressorfunctie worden gestimuleerd. ‘Wat onze benadering onderscheidend maakt in dit veld is dat wij een natuurlijk regulatiemechanisme gebruiken’, zegt Ottmann. ‘Er is een bestaand mechanisme, via fosforylering door kinases, dat zorgt voor het remmen of stimuleren van bepaalde interacties. Wij proberen met onze stabilisatoren die evenwichten te verschuiven in de gewenste richting.’

Het is niet simpelweg een kwestie van of ‘aan’ of ‘uit’, benadrukt Brunsveld. ‘Je kunt de 14-3-3-eiwitten vergelijken met een thermostaatknop die je wat hoger of lager kunt zetten. Of het hoger of lager moet, hangt van je doeleiwit af.’ Over die beoogde doeleiwitten laten ze nog niets los. Ottmann: ‘Het enige dat we daarover kunnen zeggen is dat we eerst kijken naar undruggable targets: relevante eiwitten waar nu nog niks voor is.’

Maar dat ze als undruggable bekend staan is waarschijnlijk niet voor niets. Waarom heeft Ambagon daar wel vat op? ‘Veel van die onbereikbare targets zijn eiwitten waarvan de structuur deels ongeordend is’, legt Brunsveld uit. ‘Dat maakt het voor veel moleculen lastig om zo’n eiwit te binden, maar die ontvouwing is juist nodig voor binding aan 14-3-3-eiwitten. Wij zoeken daarom naar oncologisch interessante targets met een ongeordende structuur, omdat we denken dat we daar met onze 14-3-3-stabilisatoren wel grip op krijgen.’

Venture challenges

Ottmann en ook Brunsveld kijken in hun onderzoek al geruime tijd met een chemisch-biologische blik naar de 14-3-3-eiwitten. Wanneer ontstond het idee om dit in te zetten voor klinische toepassingen? ‘Dat is lang geleden’, zegt Ottmann. ‘Tegen het einde van mijn promotieonderzoek, in 2003, dacht ik al dat hier iets zinvols mee te doen was. Gaandeweg het onderzoek ontwikkelde dat idee zich verder en op een gegeven moment merkte ik dat er op congressen interesse was bij partijen buiten het academische veld. Na een presentatie kwamen er bijvoorbeeld opeens mensen uit de farmaceutische industrie naar me toe.’

Zo groeide het plan om hier een bedrijf voor op te zetten stap voor stap verder. In de tussentijd waren de twee gaan samenwerken met Michelle Arkin, hoogleraar farmaceutische chemie aan de Universiteit van Californië in San Francisco, vanwege haar expertise in celbiologische screening. Een sabbatical van Ottmann in 2018 in het lab van Arkin bleek het omslagpunt. ‘Dat was de stimulans om hier echt een bedrijf van te maken’, vertelt Ottmann.

Ook Arkin sloot zich aan bij de plannen. De Amerikaanse westkust staat bekend om zijn ecosysteem voor start-ups, maar tot verbazing van Ottmann en Brunsveld was er ook in Nederland veel interesse voor hun plannen. ‘We hebben aan verschillende venture challenges meegedaan, zowel hier als in de VS en die wonnen we allemaal’, lacht Brunsveld. ‘Toen dachten we, nou, dan moeten we het ook maar echt gaan doen.’

In 2020 werd Ambagon Therapeutics formeel opgericht met twee vestigingen, in San Francisco en in Eindhoven. Het team bestaat uit twaalf mensen, een mix van jonge onderzoekers en ervaren managers uit de farmaceutische industrie. ‘Hier in Eindhoven werken drie voormalige promovendi en een postdoc uit onze labs nu bij Ambagon’, zegt Ottmann. Hij stapt zelf ook voor het grootste deel over naar Ambagon als chief technology officer en houdt een kleine aanstelling aan de TU/e.

Voor Brunsveld ligt het precies andersom: hij blijft voltijds in zijn academische positie en is als wetenschappelijk adviseur aan het bedrijf verbonden. Een prima verdeling, vinden ze allebei. ‘Christian en ik kennen elkaar al heel lang en werken heel goed samen, we zijn echt complementair. Ook Michelle kennen we heel goed door de lange samenwerking. Dat is heel belangrijk als je aan zoiets begint, je moet elkaar goed kunnen lezen.’

Tot slot nog even wat toekomstvisioenen. Wat willen ze bereiken met Ambagon? Gaan ze hun technologie als een platform aanbieden of dromen ze van een eigen geneesmiddel in een doosje met de bedrijfsnaam erop? ‘Dat laatste’, zegt Brunsveld meteen. ‘Als er gaandeweg andere mogelijkheden opduiken, wie weet, maar ons doel is om zelf een nieuwe therapie te ontwikkelen.’