Geneesmiddelen op basis van peptiden helpen bij diverse ziekten. Zowel de ontdekking als de productie van deze geneesmiddelen zijn sterk afhankelijk van vaste-fase peptide-synthese (solid phase peptide synthesis, SPPS). Deze technologie werkt door aminozuren toe te voegen aan een polymeerhars, waarbij je gebruik maakt van orthogonale beschermgroepen om ongewenste polymerisatiereacties te voorkomen. Gedurende tientallen jaren is deze techniek verfijnd met N,N-dimethylformamide (DMF) als het oplosmiddel, dat zowel giftig is voor de mensen als voor het milieu. Desondanks wordt het aprotische oplosmiddel veel gebruikt, onder andere vanwege een gebrek aan alternatieven, wat waarschijnlijk voortvloeit uit de algemene conservatieve houding van de chemische industrie. Om de industrie te veranderen of nieuwe technologieën te incorporeren, zijn sterke economische belangen, aanpassingen in de bevoorradingsketen of een aanpassing aan de regelgeving nodig.

Oplossing

Om gezondheidsrisico’s voor werknemers die werken met DMF te verminderen heeft de Europese Commissie richtlijnen gepubliceerd om de blootstellingslimieten voor DMF te verlagen. Die gaan in op 12 december 2023. Op dit moment zijn deze voorschriften voornamelijk van invloed op de grootschalige productie van peptiden, maar het kan een eerste stap zijn richting toekomstige beperkingen met het oog op milieukwesties en zo dienen als een sterke katalysator voor verandering. ‘De industrie moet naar een oplossing zoeken – zelfs als een onmiddellijke oplossing moeilijk te vinden is, is het cruciaal om de inspanning te documenteren’, merkt Daniel Sejer Pedersen, Chemical Development Specialist bij Novo Nordisk, op.

Jonathan Collins, Vice President of Business Development bij CEM Corporation, voegt toe: ‘Over het algemeen zien wij de beperkingen als positief, omdat ze bedrijven aanzetten tot innovatie en vooruitgang in de richting van een duurzamere industrie. Je zult eerst moeten investeren, maar dat is essentieel om de door DMF veroorzaakte prestatie- en kostenobstakels te overwinnen.’

Het ligt voor de hand dat innovatie een basis moet leggen om te voorkomen dat de beperkingen de wereldwijde positie van de Europese peptide-industrie schaadt. Kijkend vanuit de industrie merkt Jonathan Collins op: ‘Bij CEM willen we onze peptide-synthese op twee manieren verbeteren. Ten eerste willen we de hoeveelheid oplosmiddelen die je bij SPPS nodig hebt sterk verminderen en ten tweede willen we onderzoek doen naar alternatieve methodes waarin je groenere reagentia en oplosmiddelen gebruikt.’

Binaire oplosmiddelen

CEM’s nieuwste innovatie is een compleet nieuw SPPS-ontwerp zodat je helemaal geen wasstappen meer nodig hebt. Dit nieuwe proces heeft geen opmerkelijke kwalitatieve nadelen en werkt voor de synthese van kleine eiwitten tot 100 aminozuren. ‘We geloven dat dit een doorbraak is die kan dienen als nieuw algemeen proces voor SPPS en die je direct kunt toepassen.’ Het vermindert het oplosmiddel dat nodig is voor SPPS aanzienlijk (> 90%) en werkt niet alleen met DMF, maar ook met andere groenere oplosmiddelen zoals N-butylpyrrolidone (TamiSolve).

Novo Nordisk streeft ernaar alle zeer zorgwekkende stoffen (SVHC’s) uit hun productieprocessen te verwijderen, inclusief DMF. ‘We hebben gezocht naar binaire oplosmiddelmengsels als mogelijke alternatieven voor SPPS’, zegt Sejer Pedersen. ‘Hoewel ongemengde oplosmiddelen de voorkeur hebben vanuit behandel- en recycle-oogpunt, is de veelzijdigheid van binaire oplosmiddelen nuttig gedurende de hele SPPS-cyclus. We hebben ontdekt dat het binaire oplosmiddelmengsel DMSO met ethylacetaat effectief het toxiciteitsprobleem oplost. Tijdens de ontwikkelfase van nieuwe projecten gaan we deze oplosmiddelen al gebruiken en uiteindelijk willen we dat uitbreiden naar de commerciële productie.’

Uitdaging

Het probleem is echter veelzijdig, vervolgt Sejer Pedersen. ‘Als je kijkt naar de koolstofvoetafdruk en het gebruik van oplosmiddelen blijft SPPS een verspillend proces. Dat moet je als een mondiaal probleem beschouwen, zelfs als het voldoet aan de komende Europese beperkingen. Iedereen zou op zoek moeten gaan naar een volledig nieuw platform voor peptide-synthese, maar dat zal niet gemakkelijk zijn.’ Toch zijn er al enkele alternatieven zoals op water gebaseerde SPPS, op tags gebaseerde peptide-synthese en een peptide-ligatie-aanpak. Sejer Pedersen zou desondanks graag een inspanning uit de academische hoek zien om nieuwe SPPS-technologieën te verkennen.

Volgens Sejer Pedersen zal het nog een uitdaging blijken om geïnteresseerde partijen te vinden. ‘Financiering voor dit soort onderzoek is moeilijk te krijgen en de resultaten worden vaak niet als zeer impactvol beschouwd. Daarom dringen we er bij grote onafhankelijke onderzoeksorganisaties op aan om academische onderzoeksprogramma’s te financieren op het gebied van duurzame peptide- en eiwitproductie.’

Maar je moet ook vanaf de onderkant kunnen veranderen. Sejer Pedersen zou graag zien dat academici stoppen met het gebruik van SVHC’s tijdens hun onderzoek om de mentaliteit van de volgende generatie chemici te veranderen. Zoals de Europese beperkingen op DMF laten zien, kunnen externe impulsen industriële verandering drastisch versnellen. Maar waarom zou je wachten op een plotselinge verandering om innovatie te stimuleren? Collins pleit: ‘Blijf voortdurend innoveren en wees bereid om buiten de gebaande paden van gevestigde normen te denken.’