‘Alle medicijnen die worden voorgeschreven aan schizofreniepatiënten behandelen de bekende symptomen: hallucinaties, wanen en paranoia bijvoorbeeld, die “positieve symptomen” worden genoemd’, zegt Kees Been, CEO van Kynexis. ‘Ondanks de bijwerkingen werken ze vrij goed. Maar ongeveer tachtig procent van de patiënten heeft last van Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia [CIAS, red.], de cognitieve symptomen waar op dit moment geen behandeling voor bestaat. Dingen als opletten, boodschappen doen, dingen onthouden of zelfstandig wonen zijn daardoor allemaal problematisch.’ Dit vormt een enorme belasting voor henzelf en voor de maatschappij, want zelfs met antipsychotica hebben mensen met schizofrenie veel hulp nodig.

Dat is waar Kynexis om de hoek komt kijken. In november 2023 ging de Nederlandse start-up van start met een Serie A-financiering van $61 miljoen om vorm te geven aan het klinische ontwikkelingsplan van KYN-5356, een geneesmiddel dat de cognitieve symptomen moet behandelen. ‘Zelfs als behandeling van hun positieve symptomen succesvol is, hebben patiënten nog steeds met deze cognitieve problemen te maken, ook al denken ze dat ze “genezen” zijn’, legt Been uit. ‘Ons medicijn moet de antipsychotica aanvullen. We hopen dat patiënten zich bewust worden van de cognitieve symptomen, zodat ze hun antipsychotische medicatie beter zullen naleven, én dat een verbeterde cognitieve functie hen in staat stelt om weer een functioneel leven te krijgen, een baan te vinden, relaties te ontwikkelen.’

Hersenfunctie

Wat veroorzaakt die cognitieve symptomen? ‘In de hersenen van schizofreniepatiënten is een overmaat aan kynureninezuur [KYNA, red.] gevonden’, zegt Been. ‘KYNA is een bekende remmer van de cholinerge en glutamaterge netwerken. Het remt met name de α7-nicotinereceptor en de NMDA-receptor. Beide netwerken zijn cruciaal voor een normale hersenfunctie.’

 ’Als we de cognitieve functie kunnen verbeteren door de KYNA-niveaus te normaliseren, dezelfde normalisatie ook van toepassing kan zijn op andere cognitieve ziekten’

‘KYNA komt van tryptofaan in voeding en wordt gemetaboliseerd tot kynurenine’, vervolgt Been. ‘Kynurenine is als een centraal knooppunt van waaruit veel verschillende wegen komen. Onze interesse gaat uit naar de omzetting van kynurenine in KYNA.’ Het enzym Kynurenine AminoTransferase (KAT-II) is verantwoordelijk voor deze omzetting. ‘De wetenschappelijke gedachte is dus: als je KAT-II kunt remmen en de KYNA-niveaus kunt normaliseren, kun je de cognitieve functie normaliseren.’

In dierstudies uitgevoerd door Mitsubishi Tanabe Pharma Company (MTPC), van wie Kynexis het medicijn in licentie heeft, werd de zeer selectieve en hersendoordringende KAT-II remmer KYN-5356 getest in zeer hoge doses zonder nadelige effecten.

Klinische studie

Dit jaar is het startende bedrijf begonnen met een fase 1 klinische studie. ‘Eerst doen we een enkelvoudige oplopende dosis, gevolgd door een meervoudige oplopende dosis. De belangrijkste factor die we in de gaten houden is de veiligheid en verdraagbaarheid van het medicijn. Als alles goed gaat, voeren we in 2025 een fase 2A-studie uit, waarbij we kijken naar biomarkers bij schizofreniepatiënten. We testen dan de mate waarin onze verbinding de KYNA-niveaus in het centrale ruggenmergvocht verlaagt, de meest proximale biochemische biomarker van doelwitbetrokkenheid met het KAT-II enzym, en we gaan proberen bepaalde deficiënte EEG-patronen te normaliseren, om het werkingsmechanisme te bewijzen.’

Als de tests succesvol zijn, zouden er andere toepassingen kunnen zijn. Been: ‘Je kunt je voorstellen dat als we de cognitieve functie kunnen verbeteren door de KYNA-niveaus te normaliseren, dezelfde normalisatie ook van toepassing kan zijn op andere cognitieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer of bipolaire stoornis. Hiervoor zijn we al bezig met dierstudies.’

Al met al reden om genoeg om enthousiast te zijn. ‘Ten eerste is onze verbinding gebaseerd op een zeer solide wetenschappelijke onderbouwing’, zegt Been. ‘Ten tweede hebben we een duidelijk pad naar klinische vertaling, dat wil zeggen het vertalen van de wetenschappelijke rationale naar een respons in de relevante patiëntenpopulatie op basis van biomarkers. En tot slot is er een enorme behoefte, want tachtig procent van de schizofreniepatiënten heeft cognitieve stoornissen. Dit zijn de drie dingen waarvoor ik ‘s ochtends opsta om te gaan werken.’