« La crise de la résistance aux antibiotiques s’aggrave de plus en plus », soupire Yves Briers, CEO et cofondateur d’Obulytix, basé à Gand. «Autrefois, il s’agissait de multirésistances, où les bactéries étaient résistantes à quelques classes d’antibiotiques. Ce nombre ne cesse d’augmenter. Et maintenant, nous voyons déjà apparaître les premières souches résistantes à tous les antibiotiques. Cela signifie qu’aucun antibiotique ne fonctionne plus contre ces bactéries. »

Il n’est donc pas étonnant que les chercheurs en antibiotiques travaillent d’arrache-pied à la recherche d’une toute nouvelle classe d’antibiotiques. Une classe à laquelle les bactéries n’ont pas de défense. Selon la start-up Obulytix, créée seulement l’été dernier, la solution réside dans les ennemis naturels des bactéries : les bactériophages, également appelés virus bactériens. Car selon l’adage répété par Briers : « L’ennemi de notre ennemi est notre ami. »

Un ballon qui Éclate

Tout tourne autour d’un ensemble d’enzymes, les lysines, que les bactériophages produisent pour attaquer les bactéries. Ces lysines de phages fonctionnent de manière très différente des antibiotiques classiques, explique Briers. « Les agents bactéricides classiques sont de petites molécules qui bloquent le métabolisme de la cellule bactérienne, ce qui finit par la tuer. Nos molécules sont des enzymes qui, comme des ciseaux moléculaires, brisent la paroi cellulaire de la bactérie, après quoi la bactérie s’ouvre immédiatement comme un ballon qui éclate. »

Ce mécanisme est très rapide et extrêmement efficace. Les lysines de phages coupent jusqu’à 1000 fois par seconde et elles n’ont besoin que de quelques coups réussis pour que la cellule succombe, indique Briers. Mais il y a encore d’autres avantages à cette toute nouvelle classe d’antibiotiques. Les médicaments à base des lysines de phages sont également respectueux du microbiome, l’ensemble des bactéries utiles présentes dans notre corps qui soutiennent, entre autres, le système immunitaire. Briers : « Les lysines de phages ciblent spécifiquement le pathogène et laissent le microbiome intact. »

Peut-être plus important encore, il n’y a pas de développement de résistance aux enzymes des bactériophages. « Nous avons testé cela avec la méthode classique de résistance, qui fonctionne avec des doses sublétales. Avec tous les antibiotiques actuels et nouvellement développés, y compris ceux qui sont encore en phase clinique, une résistance est rapidement observée lors de ce test. C’est presque impossible avec notre classe, car les lysines de phages agissent très rapidement sur la paroi cellulaire. Cette paroi cellulaire est une partie cruciale de la bactérie et ne change presque jamais à travers les mutations. »

Un dernier avantage des enzymes phagiques est qu’elles sont constituées de blocs de construction, chacun ayant une fonction différente. Par exemple, il y a un bloc qui reconnaît et retient la paroi cellulaire d’une bactérie spécifique, un autre qui effectue le découpage, et un autre qui augmente l’efficacité de l’attaque. « Comme les Lego, nous pouvons varier énormément avec ces blocs de construction », souligne Briers. « Nous pouvons construire des millions de types de lysines de phages. Ce n’est donc pas un seul nouvel antibiotique que nous fabriquons, mais plusieurs. Chacun d’entre eux peut être adapté à une application très spécifique. »

Bibliothèque de tuiles

L’idée de « jouer » avec des blocs pour construire de nouvelles enzymes n’est pas apparue du jour au lendemain. Briers et son équipe de l’Université de Gand, en collaboration avec la KU Leuven, ont consacré environ vingt ans à cette recherche. Les cofondateurs d’Obulytix, Dennis Grimon, Bjorn Criel et Maria Fonseca, ont également fait partie de cette équipe au cours de la dernière décennie. « Au début, Briers et ses collègues devaient fabriquer les lysines de phages une par une », explique Grimon. « Cela prenait énormément de temps. Ensuite, il a franchi les premières étapes vers une plateforme high-troughput-hit-to-lead, ce qui a rendu le processus beaucoup plus efficace. Ensemble, nous avons continué à développer cette plateforme. »

Selon Grimon, la méthode unique réside dans l’utilisation de ce qu’on appelle une bibliothèque de tuiles. « Il s’agit d’une collection de fragments d’ADN qui codent pour les différents blocs de construction de lysine de phages. En utilisant notamment l’intelligence artificielle, la conception de cette bibliothèque s’est encore améliorée. Ensuite, l’industrie a découvert le potentiel de notre méthode et de nos produits. Cela nous a permis d’élaborer notre plan d’entreprise. »

Les investissements totaux de 4 millions d’euros reçus par Obulytix en décembre dernier de Boehringer Ingelheim Venture Fund, de Qbic et du Gemma Frisius Fund devraient cette année conduire au développement effectif d’applications. « Avec nos lysines de phages, nous pouvons créer un antibiotique optimal contre toute infection possible », déclare Briers. « Mais nous allons d’abord nous concentrer là où le besoin est le plus pressant. Il s’agit des infections pulmonaires et sanguines causées par des bactéries Gram-négatives résistantes, qui touchent souvent des patients déjà affaiblis à l’hôpital. Actuellement, nous développons les molécules principales nécessaires contre celles­­ci. » L’objectif final est de contribuer réellement à une solution au problème de la résistance. « La nécessité de faire progresser notre développement vers l’industrie est très pressante », déclare Briers. « Nous croyons que ces enzymes sont le médicament antibactérien de l’avenir. Ce serait un rêve devenu réalité. »